Een Open-label Onderzoek met Enkelvoudige Dosering om de Effecten van Diltiazem, een Gematigde CYP3A4/5 Remmer, op de Farmacokinetiek en Farmacodynamiek van E5555 en zijn Metabolieten te Onderzoeken in Gezonde Vrijwilligers

Het onderzoeksmiddel dat wordt toegediend is een nieuw, experimenteel middel
dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van ziekten aan hart en
bloedvaten (bijvoorbeeld hartinfarct of een verminderde toevoer van bloed naar
het hart). In de meeste gevallen zijn hart- en vaatziekten het gevolg van
aderverkalking (vorming van een vetachtige afzetting op de vaatwand van de
slagader) of van de vorming van een prop (afsluiting) in de slagaders van het
hart. Aderverkalking kan een volledige of gedeeltelijke afsluiting van de
bloedtoevoer naar onder andere bepaalde delen van het hart tot gevolg kan
hebben. Het voorkomen of verminderen van de vorming van afzetting van abnormale
vetachtige stoffen zou deze vaatproblemen, ontstaan door overmatige
bloedstolling, voorkomen. De verwachting is dat het onderzoeksmiddel kan helpen
bij het remmen van de vorming van een prop. Zodoende zou het onderzoeksmiddel
een gunstige werking kunnen hebben bij het voorkomen of verminderen van
vaatproblemen door mogelijk gevaarlijke bloedproppen.
Tijdens dit onderzoek ontvangt u ook diltiazem (Cardizem® LA). Diltiazem LA is
een geregistreerd geneesmiddel en behoort tot de categorie van geneesmiddelen
die *calcium kanaal blockers* genoemd worden. Het veroorzaakt verlaging van de
bloeddruk en wordt daarom gebruikt bij de behandeling van patiënten met pijn op
de borst, hoge bloeddruk en abnormale hartritmes. Het is goed mogelijk dat het
onderzoeksmiddel samen gegeven wordt met diltiazem LA aan patiënten met hart-
en vaatziekten en daarom is het doel van dit onderzoek het vaststellen of en
zoja in welke mate diltiazem de stofwisseling remt van het onderzoeksmiddel na
toediening aan mensen.

Primair:
Het evalueren van de effecten van een CYP3A4/5 remmer, diltiazem, op de
farmacokinetiek en farmacodynamiek (Thrombine en TRAP-geinduceerde plaatjes
aggregatie) van de onderzoeksmedicatie en zijn bekende metabolieten.

secundair:
Het evalueren van de effecten van co-administratie van diltiazem en de
onderzoeksmedicatie op de farmacokinetiek van diltiazem en zijn metabolieten.
Het evalueren van de effecten van co-administratie van diltiazem en de
onderzoeksmedicatie op het QTcF interval vergeleken met de onderzoeksmedicatie
alleen.
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele dosereing van de
onderzoeksmedicatie, wanneer het alleen gegeven wordt en in combinatie met
diltiazem.

Design:
Een open label, gerandomiseerd onderzoek, verdeeld over twee cohorten,
enkelvoudige dosering, drug-drug interactie onderzoek in vierentwintig gezonde
mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers die ieder een enkelvoudige orale
dosering van het onderzoeksmiddel krijgen in Periode 1 en een orale dosis
diltiazem op Dag 1-14 en een enkelvoudige orale dosis van het onderzoeksmiddel
samen gegeven met diltiazem op Dag 8 in Periode 2; een washout periode van
zeven dagen tussen de doseringen.

Procedures en handelingen
Keuring (voor en nakeuring):
De voorkeuring bestaat uit een medische voorgeschiedenis, een lichamelijk
onderzoek, een aantal bloed- en
urineonderzoeken (o.a. alcohol, verslavende middelen, HBsAG, anti-HIV,
anti-HCV), het controleren van vitale functies en een ECG. Bij vrouwelijke
deelnemers wordt ook een zwangerschapstest uitgevoerd. Bij aanvang van de
studie wordt er nogmaals een verkort lichamelijk onderzoek, ECG en een aantal
bloed- en urineonderzoeken (o.a. alcohol, verslavende middelen) uitgevoerd.

Observatieperiode:
Periode 1: in de kliniek van -41 uur tot 72 uur na toediening van de
onderzoeksmedicatie en korte bezoeken op Dag 5 en Dag 6
Periode 2: in de kliniek van -41 h voor toediening van diltiazen op Dag 1 tot
168 uur na toediening van het onderzoeksmiddel op Dag 8

Bloedafnames:
voor farmacokinetiek voor E5555: pre-dose en 1, 2, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72,
96, 120 en 144 h post-dose (Periode 1) en pre-dose en 1, 2, 4, 5, 6, 8, 12, 24,
48, 72, 96, 120, 144, 168 en 240 h post-dose op Dag 8 (Periode 2)

farmacokinetiek van diltiazem: pre-diltiazem dose op Days 5 en 6, pre-diltiazem
dose en 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14 en 16 h post-diltiazem dose op Day 7 en
pre-diltiazem dose en 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 en 24 h post-diltiazem dose
op Dag 8 (Periode 2)

voor TRAP- en thrombin-induced platelet aggregation: -24 h pre-dose, pre-dose,
1, 2, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 en 144 h post-dose (Periode 1),
pre-dose en 1, 2, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 en 240 h
post-dose op Dag 8 (Periode 2)

voor arachidonic acid-induced platelet aggregation: -48 h pre-dose (Periode 1)

Veiligheid:
bijwerkingen: gedurden de gehele studie;
vital signs: pre-dose en 2, 4, 5, 6, 8, 12 en 23 h post-dose op Dag -1 en 1 en
eenmalig op Dagen -2, 2 en 4 (Periode 1) en pre-dose en 4, 8, 12 h post-dose
op Dag 1 en pre-dose en 2, 4, 5, 6, 8, 12 en 23 h post-dose op Dag 7 (tov
diltiazam doserng) en 8 en eenmalig op dagen -2, 4, 9, 10, 12 en 15 (Periode
2); gewicht: eenmalig op Dag -1 (Periode 1); 12-lead ECG: eenmalig op Dagen -2
en 4 (periode 1) en eenmalig op Dag
-2, 1, 6, 10 en 15 (Periode 2); clinisch lab : eenmalig op Dag 2 (Periode 1) en
eenmalig op Dag 8 (Periode 2)

Bioanalyse:
analyse van het onderzoeksmiddel en diltiazem monsters waarbij door de sponsor
gevalideerde mehthoden worden gebruikt
analyse van TRAP- en thrombine- geinduceerde plaatjes aggregatie door PRA
analyse van arachidonic acid-geinduceerde plaates aggregatie door PRA

Actieve substantie: E5555 en diltiazem 1 groep met 2 doseringsarmen: arm 1 Periode 1: enkelvoudige dosering van 100 mg E5555 Periode 2: enkelvoudige dosering van 100 mg E5555 en gedurende 14 dagen een dagelijkse dosering van 360 mg diltiazem arm 2 Periode 1: enkelvoudige dosering van 300 mg E5555 Periode 2: enkelvoudige dosering van 300 mg E5555 en gedurende 14 dagen een dagelijkse dosering van 360 mg diltiazem

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.