Het effect van dipyridamol gebruik op de immuunrespons na endotoxinemie

Ondanks het gebruik van antimicrobiële middelen en maximaal ondersteunende
therapie gaat sepsis nog steeds gepaard met een hoge mortaliteit. Bij sepsis is
er sprake van een gegeneraliseerde inflammatoire reactie op een lokale
infectie. Dit zogenaamde Systemic Inflammatory Response Syndrome gaat gepaard
met een stijging van pro-inflammatoire cytokinen, die onder meer aanleiding
geven tot vaatverwijding, oedeem, en meervoudig orgaanfalen. Vanwege de slechte
prognose van sepsis is het van groot belang om nieuwe aangrijpingspunten voor
farmacotherapie te identificeren. Dierexperimenteel onderzoek suggereert dat de
adenosinereceptor een potentieel nieuw aangrijpingspunt vormt.

Adenosine wordt zowel binnen de cel als buiten de cel gevormd door de hydrolyse
van AMP. Door binding aan membraangebonden G-eiwit gekopelde
adenosinereceptoren induceert adenosine een veelheid aan effecten, zoals
vaatverwijding, remming van inflammatie en thrombocytenaggregatie, verhogen van
de tolerantie tegen ischemie-reperfusie en modulatie van de activiteit van het
sympathische zenuwstelsel. Met name in situaties waarin weefselschade dreigt,
zoals tijdens ischemie of inflammatie neemt de extracellulaire adenosine snel
toe. Bij septische shock is zelfs een 20-voudige stijging van de
adenosineconcentratie waargenomen. Toegenomen stimulatie van
adenosinereceptoren beperkt vervolgens de weefselschade. Vele dierexperimentele
studies hebben recent aangetoond dat adenosine zo een negatief
feedbackmechanisme vormt om excessieve weefselschade tijdens inflammatie te
voorkomen.

Adenosine heeft een zeer kortte halfwaardetijd omdat het snel door de cel wordt
opgenomen en gemetaboliseerd. Om de effecten van adenosine te verbeteren maken
we gebruik van dipyridamol, een adenosine reuptake inhibitor om op die manier
langer hoge adenosineconcentraties na te streven.

Primair: het bepalen van het effect van dipyridamol op de aangeboren immuniteit
na endotoxinemie.

Secondair:
1. Bepalen of de vasculaire hyporeactiviteit op endotheel-afhankelijke
vasodilatoren en vasoconstrictoren kan worden voorkomen door dipyridamol
tijdens endotoxinemie.
2. Bepalen of de subklinische weefselschade die ontstaat tijdens endotoxinemie
kan worden gemoduleerd door dipyridamol.
3. Het bepalen van de dipyridamol-geinduceeerde toename in adenosine
concentratie na endotoxinemie.

Dubbel blinde, placebo-gecontroleerde parallel interventie studie tijdens
endotoxinemie

De vrijwilligers zullen gedurende 7 dagen 2 maal daags 200mg persantin retard of placebo gebruiken. In beide groepen zullen in totaal 10 vrijwilligers deelnemen. Op de dag van het experiment zal er prehydratie plaatsvinden in de vorm van 1,5 L NaCl/Gluc. Daarna zal in 1 minuut de LPS worden geinfundeerd. Gedurende het experiment zal 1 maal voor en 4 uur na LPS infusie een onderarmsstudie worden verricht waarbij endotheelfunctie zal worden onderzocht

Bij de screening worden een medisch interview, lichamelijk onderzoek en een ECG
verricht. Verder wordt er bloed geprikt.
De meest voorkomende bijwerking van Dipyridamol gebruik is hoofdpijn.
Toediening van LPS veroorzaakt griep-achtige symptomen gedurende ongeveer 4
uur. In totaal zal per vrijwilliger 350 ml bloed worden afgenomen en alle urine
worden verzameld. De vrijwilligers hebben geen direct voordeel van de studie.
Er zal een vergoeding worden betaald.
Er wordt op de experiment dag een arterieel en veneus infuus geprikt. Hierbij
zou een hematoom kunnen ontstaan. tevens zijn tintelingen in een vinger
beschreven.