verkennende klinische trial gebruikmakend van BR55 echo contrast middel dat zich richt op de detectie van prostaat kanker bij moleculaire imaging van VEGFR2

Neo-angiogenese is het proces waardoor nieuwe bloed capillairen worden gevormd
van bestaande bloedvaten. In het geval van kanker laesies op het moment dat ze
een grootte van 1.2 mm bereiken is het proces van neo-angiogenese gestart en
zal dit doorgaan door groei factoren, cytokines and verschillende andere
chemische mediatoren. In het bijzonder, Vasculair Endothelial Growth Factor
(VEGF) is een belangrijke mediator van angiogenese bij prostaat kanker en de
corresponderende receptor VEGFR (type 1 of 2) is overexpressief in prostaat
kanker vergeleken met niet-maligne prostaat weefsel. Onderzoek heeft ook
aangetoond dat VEGF overexpressie is geassocieerd met een late uitkomst bij
prostaat kanker.
Preklinische studies ondersteunen een hoge effectiviteit van BR55 agent voor
het detecteren van VEGFR2 receptor.
Ondanks dat experimenten in dieren veelbelovende resultaten laten zien, blijft
het risico van klinisch falen hoog voor middelen die zich richten op
echografie. The grootste reden voor het falen llijkt gebrek aan effectiviteit
te zijn, deels door het gebrek aan voorspellende diermodellen en afwezigheid
van bestaande resultaten in mensen.
Daarom, voordat een formeel ontwikkelingsprogramma wordt begonnen, is het van
absolute noodzakelijkheid om een verkennende klinische trial te starten,
gebruikmakend van BR55 en te bekijken of dit gerichte middel in staat is om het
echografische signaal in prostaat kanker laesies selectief kan versterken
vergeleken met omliggend normaal parenchym en de eventuele associatie van zo
een specifieke versterking met overexpressie van VEGFR2 in het tumor weefsel
vergeleken met het normale parenchym.

Primaire doelstelling:
Om de mogelijkheid van BR55 in te schatten om gebied(en) te identificeren van
VEGFR2 expressie in humane prostaat kanker door echografische moleculaire
beeldvorming gebaseerd op een visuele score in vergelijking met
histopathologische analyse (locatie gebaseerd op expressie van VEGFR2 in
weefsel specimen gedetermineerd door immunohistochemie, IHC).
Secondaire doelstelling:
Het evalueren van de specificiteit van BR55 dat zich richt op prostaat kanker
vergeleken met normale prostaat klier gebaseerd op een visuele score in
vergelijking met routine histopathologische analyse en IHC schatting van VEGFR2
expressie in weefsel specimen.

Dit is een verkennende fase, één centrum, open label, prospectieve studie om
het vermogen te bepalen van de lipopeptide BRU2248 om als actief ingrediënt te
binden aan VEGFR2. Het nieuwe echografische contrast middel dat BRU2248 bevat,
code naam BR55, zal specifiek de echografische signalen van maligne weefsel in
de prostaat versterken op basis van echo detectie van overexpressie van VEGFR2
in dit weefsel vergeleken met omliggend normaal parenchym.
The onderzoeker is gevraagd 12 patiënten te includeren die in elk geval 1
focale prostaat kanker laesie hebben, vastgesteld door voorgaande biopten en al
ingepland voor een prostatectomie. Deze laesie zal vervolgens *target prostate
lesion* in het protocol genoemd worden.
Alle geincludeerde personen met focale prostaat kanker laesie zullen
onderworpen worden aan de Transrectale Echografische diagnostische
beeldvormende procedures, inclusief Contrast Versterkte Echografie (Contrast
Enhanced Ultrasound, CEUS) met BR55 agent.
De studie wordt in twee stappen uitgevoerd:
1) de dosis(sen) van 0,01 mL/ikg (dosis A) en 0,02 mL/kg (dosis B) (in geval
dat er geen versterking gedetecteerd wordt met dosis A) van BR55 zal gebruikt
worden voor de 1ste en 2de bolus respectievelijk in de eerste vier patiënten.
In geval dat er een positief contrast versterking is in de prostaat, wordt
dezelfde dosis(sen) gebruikt voor de andere 8 patiënten.
2) In geval dat er geen binding met de targeted prostate lesion wordt gezien
bij de visuele bepaling in stap 1 ondanks positieve IHC resultaten, zullen de
geïnjecteerde dosis(sen) verhoogd worden tot: 0,03 mL/kg (dosis C) en 0,05
nL/kg (dosis D) (in geval dat er geen versterking is gedetecteerd met dosis C)
for de 1ste en 2de bolus respectievelijk in de laatste groep patiënten om
mogelijke lage sensitiviteit van de echografische methoden uit te sluiten.
De finale diagnose voor alle patiënten zal worden verkregen door histologisch
onderzoek van de prostaat volgend op de prostatectomie.

BR55 is een nieuw doelgericht echografisch contrastmiddel dat is ontwikkeld for
echografische moleculaire beeldvorming van VEGFR2. Deze agent is gemaakt van
perfluorobutane/nitrogene microbubbles en een biospecifieke lipopeptide BRU2248
gevoegd in het membraan, gericht op VEGFR2.
De componenten van BR55 zijn geselecteerd op basis van hun mogelijkheid om
stabiele bellen te genereren, bij veiligheidsstudies,en goede beeldvormende
prestaties. Uitgebreide preklinische toxicologische studies zijn uitgevoerd van
de microbubble contrastmiddel BR55 die geen specifieke veiligheidsrisico*s
lieten zien.
De beelden die gemaakt zijn bij de diermodellen lieten een hogere specifieke
aanhechting zien bij de tumor in vergelijking met de niet-targeted bubbles of
bij de niet-tumor laesies wat een accurate detectie van de kanker laesie in
vroeg stadium suggereert.
In conclusie, de data van de preklinische studies met BR55 ondersteunen een
protocol voor een verkennende fase in patiënten als *proof of concept* van de
effectiviteit in mensen, met doseringen started bij dose level van 0,01 mL/kg.
De geplande studie is een verkennende studie in welke de dosis van de actieve
agent die wordt besturdeerd lager is dan 100 *g.
Er is geen verwacht risico voor de patiënt.