Fase III gerandomiseerd onderzoek, waarin de werkzaamheid van zoledroninezuur toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie (TAC) wordt onderzocht bij patienten met HER2 negatieve borstkanker.

Er is steeds meer preklinisch bewijs dat de meer potente stikstofbevattende
bisfosfonaten (zoals zoledroninezuur) anti-tumor effecten hebben en een
synergistisch effect in combinatie met chemotherapie. Nadat eerder 3 studies
discordante resultaten lieten zien (2 positief, 1 negatief) met de toevoeging
van het minder potente clodroninezuur in kleinere groepen patienten aan de
adjuvante behandeling, was de ABSCG-12 de eerste grote klinische studie waar
zoledroninezuur is toegevoegd aan de adjuvante behandeling en een significant
positief resultaat gezien: er waren minder metastasen, minder lokoregionale
recidieven en zelfs een trend naar een verbeterde overleving. Deze resultaten
zijn inmiddels bevestigd in een tweetal andere studies en gepresenteerd op
congressen, nog niet gepubliceerd.
Bij een recent bekend gemaakte interim analyse (N=205) van de AZURE studie,
werd een significante verbetering gezien van de pathologische complete respons
bij patienten waarbij zoledroninezuur (4mg) aan de neoadjuvante chemotherapie
(6cycli)werd toegevoegd.

In deze studie willen we onderzoeken of de toevoeging van zoledroninezuur, de
meest potente bisfosfonaat op dit moment beschikbaar, aan neoadjuvante
chemotherapie (TAC) bij vrouwen met lokaal uitgebreide HER2-negatieve
borstkanker de pathologische complete respons (pCR) vergroot. Een verhoogde pCR
na neoadjuvante behandeling is geassocieerd met een verbeterde ziekte-vrije en
totale overleving van borstkanker patienten. Tevens zou een verbetering van de
pathologisch respons de kans op een borstbesparende operatie ten opzichte van
een amputatie vergroten.
Ook kijken we naar de klinische respons, ziekte vrije overleving en totale
overleving in vergelijking met de pathologische respons (gr 1-5). Verder
onderzoeken we de toxiciteit van beide behandelarmen en vergelijken we de ER/PR
en HER2 bepalingen van de biopten met die van het operatieweefsel.
Door middel van translationeel onderzoek (side studies) onderzoeken we het
mechanisme van werking van zoledroninezuur en mogelijkheden om respons op
neoadjuvante behandeling tussentijds te detecteren.

Gerandomiseerd, open label, fase III multi center onderzoek.

Groep A ontvangt binnen 24 uur na de reguliere chemotherapie 4mg Zometa i.v gedurende 15 minuten, dit wordt alle 6 cycli a 3 weken herhaald Groep B krijgt alleen de reguliere behandeling met TAC

Buiten de te verwachtte bijwerkingen van de reguliere neoadjuvante
chemotherapie (TAC), bestaat er een kans op het onstaan van bijwerkingen ten
gevolge van de toevoeging van zoledroninezuur. De meest vermelde bijwerking is
het ontstaan van een acute fase reactie, direct na het inlopen van Zometa,
gekenmerkt door griepachtige verschijnselen. Dit kan worden bestreden met
paracetamol, gaat vanzelf weer over en wordt iedere gift minder. Verder moet de
nierfunctie frequent worden gecontroleerd, wat standaard gebeurd voor elke
kuur. De nierfunctie dient frequent te worden gecontroleerd (standaard voor
elke chemokuur) en de dosering zoledroninezuur moet worden aangepast indien er
sprake is van een nierinsufficientie (voor start van de behandeling of ten
gevolge van de behandeling).
Een zeer zeldzame maar ernstige bijwerking is osteonecrose van het kaakbeen.
Dit kan deels worden voorkomen door geen tandheelkundige ingrepen tijdens de
behandeling te ondergaan en voor de start van de behandeling een gezond gebit
te hebben en indien noodzakelijk delen te saneren (net als al geadviseerd wordt
voor chemotherapie). Osteonecrose komt ook met name voor bij hoge doseringen
gedurende langere periodes. Er zijn meerdere grote onderzoeken (N=3000) geweest
waarbij zoledroninezuur in deze dosering wordt gegeven, waarbij geen ernstige
bijwerkingen zijn opgetreden behalve in een zeldzaam geval osteonecrose van het
kaakbeen.
Daarentegen zijn er veelbelovende en sterke aanwijzingen dat de toevoeging van
zoledroninezuur in deze vroege fase (neoadjuvant)van de behandeling, een
verbetering van de pathologische uitkomst en ziekte vrije overleving laat zien.
Qua belasting is er slecht 15 minuten langer infuus nodig voor de Zometa.
Overige controles gedurende het onderzoek zijn standaard.
Indien patient toestemming heeft gegeven voor een van de nevenstudies zal er
naar gelang van de nevenstudie meer bloed worden afgenomen of meer onderzoeken
plaats vinden.