Onderzoeken van een pharmacokinetisch-pharmacodynamisch model van de respiratoire effecten van subanesthetische doseringen propofol onder non-steady-state omstandigheden met en zonder achtergrondinfusie van remifentanil in gezonde vrijwilligers.

Achtergrond (zie blz 2 protocol):
Los van het gebruik van propofol als een intraveneus anestheticum, wordt
propofol ook frequent gebruikt als sedativum, zowel door anesthesiologen als
verpleegkundigen en artsen buiten de anesthesiologie (bij bijvoorbeeld
diagnostische procedures). Propofol, zoals de meeste anesthetica, sedativa en
analgetica, produceert respiratoire depressie met de mogelijkheid van
levensbedreigende bijwerkingen, zoals onregelmatige ademhaling, apneu, en
hypoxie. Ondanks de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen (NB deze treden
vrijwel alleen op in de handen van niet-anesthesiologen: anesthesiologen
beschouwen propofol als een veilige en gemakkelijk in het gebruik drug), is er
maar weinig onderzoek gedaan naar de dosering-effect relatie van propofol in
relatie tot ademhalingsdepressie. Onze huidige studie is hierop gericht. Omdat
in de klinische praktijk propofol vaak gebruikt wordt in combinatie met een
opioid, zit er in het onderzoek zowel een dosering-effect relatie - experiment
voor propofol alleen, als wel een run waarbij zowel propofol als remifentanil
toegediend wordt. Remifentanil zal als constante lage dosering worden
toegediend met een klein te verwachten effect op de ademhaling. In combinatie
met propofol wordt wel een significant meetbaar effect verwacht.
Het doel van de huidige studie is het meten van ademhaling onder zogenaamde
'closed-loop'omstandigheden. Dit betekent dat de terugkoppeling tussen de
chemische stimuli in bloed en ademhaling intact blijft. Dit is zeer
verschillend van de zogenaamde 'steady-state' experimenten waarbij gebruikt
gemaakt wordt van het 'clampen' of vastzetten van de eindexpiratoire of
arteriele zuurstof- en koolstofdioxide concentraties, door de inspiratoire
concentraties van deze gassen aan te passen. In dit soort onderzoek wordt het
medicamenteuze effect op de ademhaling bekeken zonder de invloed van
koolstofdioxidestapeling op de ademhling.
We hebben een data-analyse techniek ontwikkeld die rekening houdt met de CO2
kinetiek en dynamiek, waardoor het mogelijk is om een correct PK-PD model op te
stellen. We willen middels deze manier van onderzoek de realiteit dichter
benaderen.

Studiedoelen (zie blz 2 protocol):
1. Het onderzoeken van de dosis-effect relatie van propofol op de ademhaling.
2. Het onderzoeken van de dosis-effect relatie van propofol en remifentanil op
de ademhaling.
3. Analyse van de data onder 'closed-loop' condities (dus een intact feedback
mechanisme tussen CO2 en ademhaling), gebruik makend van een empirisch model
van medicamenteus geinduceerde respiratoire depressie, dat drug-effect op het
ademhalingsregulatiesysteem en de dynamiek van CO2-stapeling betrekt in het
model.

Het onderzoek wordt uitgevoerd in 24 gezonde vrijwilligers, zowel mannen als
vrouwen. Het onderzoek is niet placebogecontroleerd. Het onderzoek bestaat uit
twee experimentdelen. In het eerste gedeelte wordt er een propofol infusie
gestart van totaal 30 minuten, opgedeeld in drie verschillende target
concentraties gedurende 10 minuten (700 ng/ml, 1400 ng/ml of 2100 ng/ml) in
wisselende volgorde. Deze volgorde is gerandomiseerd. Ademhalingsmetingen
worden continue verricht tijdens de infusie en tot een half uur na de infusie
van propofol. Vervolgens is er een twee uur durende 'wash-out' periode. Hierna
vindt het tweede experimentdeel plaats. Hierbij wordt een achtergrondinfusie
van remifentanil gegeven (0.8 of 1.6 ng/ml). Proefpersonen worden
gerandomiseerd voor één van beide target plasmaconcentraties. Vervolgens wordt
de propofol infusie van het eerste experimentdeel herhaald onder deze
achtergrond infusie van remifentanil. Wederom worden hierbij
ademhalingsmetingen verricht.
Tijdens het onderzoek worden bloedsamples afgenomen (15 in totaal) om
bepalingen van geneesmidelenconcentraties in het bloed te kunnen doen.

Het onderzoek bestaat uit twee experimentdelen. In het eerste gedeelte wordt er een propofol infusie gestart van totaal 30 minuten, opgedeeld in drie verschillende target concentraties gedurende 10 minuten (700 ng/ml, 1400 ng/ml of 2100 ng/ml) in wisselende volgorde. Deze volgorde is gerandomiseerd. Ademhalingsmetingen worden continue verricht tijdens de infusie en tot een half uur na de infusie van propofol. Proefpersonen ademen tijdens de experimentele runs 100% zuurstof. Vervolgens is er een twee uur durende 'wash-out' periode. Hierna vindt het tweede experimentdeel plaats. Hierbij wordt een achtergrondinfusie van remifentanil gegeven (0.8 of 1.6 ng/ml). Proefpersonen worden gerandomiseerd voor één van beide target plasmaconcentraties. Vervolgens wordt de propofol infusie van het eerste experimentdeel herhaald onder deze achtergrond infusie van remifentanil. Wederom worden hierbij ademhalingsmetingen verricht tijdens inademen van 100% zuurstof. Tijdens het onderzoek worden bloedsamples afgenomen (15 in totaal) om bepalingen van geneesmidelenconcentraties in het bloed te kunnen doen.

(zie blz 8 en 9 protocol)
Proefpersonen worden voorafgaand aan het onderzoek gezien op de polikliniek
voor een lichamelijk onderzoek en een vragenlijst over een algemene gezondheid.
Proefpersonen worden gevraagd nuchter te komen (tot 8 uur van tevoren) en 24
uur van tevoren geen koffie, thee, chocolade of alcohol te drinken. In de week
voorafgaand aan de studie is grapefruitsap ook niet toegestaan.
Het onderzoek zelf duurt met voorbereidingen ongeveer 6 uur. De effecten na
afloop van het onderzoek zijn gezien de kort- of ultrakortdurende werking van
de gebruikte middelen minimaal.
Tijdens het onderzoek worden de volgende invasieve of belastende handelingen
verricht:
Bij aanvang wordt een arterielijn geplaatst. Op de afdeling anesthesiologie is
zeer veel ervaring met het gebruik van een arterielijn voor onderzoek bij
gezonde proefpersonen. Deze wordt gebruikt voor continue invasieve monitoring
van de bloeddruk en bloedsampling (tot maximaal 75 ml). De arterielijn kan na
verwijdering nog een gevoel van een blauwe plek geven. Hiervoor wordt een
drukverband aangebracht dat tot 6-8 uur na verwijdering dient te blijven zitten.
Verder krijgt de proefpersoon een infuus voor de toediening van propofol,
remifentanil en vocht. Hierdoor kan eventueel een blauwe plek.
Tijdens het onderzoek (2 runs van 60 minuten) wordt de ventilatie gemonitored
met een kap waaraan meetapparatuur verbonden. De proefpersoon kan hierbij
ongehinderd ademhalen.
Als bijwerkingen van het onderzoek kan misselijkheid optreden. Dit wordt
behandeld met ondansetron (Zofran), een potent anti-emeticum. Verder kan als
bijwerking hoofdpijn optreden, door de milde hypercapnie door de invloed van
het onderzoek op de ademhaling. Dit reageert goed op paracetamol.
Eventueel optredende significante ademhalingsdepressie (saturatie < 90% of eind
expiratoire CO2 > 10 kPa), die overigens bij de gebruikte doseringen niet te
verwachten is, zal worden behandeld door toediening van naloxon, een
snelwerkende opiaatantagonist. Verder zal het experiment beeindigd worden.
Eventuele sufheid/sedatie als gevolg van de propofolinfusie, bij de gebruikte
doseringen niet te verwachten, zal continue gemonitored worden door middel van
een EEG/BIS. Door de zeer snelle metabolisering van remifentanil in het bloed
(binnen minuten) en de snelle metabolisering van propofol zullen de
bijwerkingen na staken van de infusie snel verdwijnen.