Een gerandomizeerde fase 3 studie met tasisulam, die gegeven wordt als intraveneus infuus op dag 1 van een 28 dagen durende kuur, versus paclitaxel als tweede-lijns behandeling voor patiënten met gemetastaseerd melanoom.

Gemetastaseerd melanoom is na drie decennia nog steeds een klinisch probleem,
waarvoor een eerstelijnsbehandeling met dacarbazine/temozolomide maar weinig
beter is dan de beste ondersteunende zorg. Ondanks een groot aantal klinische
onderzoeken blijkt daarnaast dat met geen enkel middel bij patiënten bij wie
frontlinebehandeling niet aanslaat, een verbetering van de overleving wordt
bereikt. Hoewel onderzoek JZAF nog gaande is, zijn het responspercentage en het
aantal tasisulamdoses die patiënten hebben gekregen bemoedigend, in het
bijzonder omdat er geen beperking bestond ten aanzien van het aantal
voorgaande, op immuuntherapie gebaseerde behandelingen, eerdere behandeling met
LDH of de aan- of afwezigheid van viscerale metastasen. Een recente
meta-analyse van door samenwerkingsgroepen uitgevoerde onderzoeken naar
gemetastaseerd melanoom van 1975 tot 2005 suggereerde dat voor een fase
2-onderzoek een 6 maanden durende PFS van 15% en een 1 jaar durende totale
overleving van 25% redelijke maatstaven waren voor slagen van de behandeling
(Korn et al. 2008). De werking van tasisulam zoals waargenomen bij patiënten
met gemetastaseerd melanoom in de tweede lijn in onderzoek JZAF, vormt een
basis voor verder onderzoek met dit baanbrekende middel tegen kanker bij
patiënten met gemetastaseerd melanoom bij wie eerstelijnsbehandeling met
dacarbazine of temozolomide heeft gefaald.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het vergelijken van de totale
overleving (overall survival, OS) van patiënten die eerder met één
chemotherapiekuur op basis van dacarbazine of temozolomide zijn behandeld voor
gemetastaseerd melanoom wanneer zij worden behandeld met tasisulam of
paclitaxel.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
Vergelijking van de behandelingsarmen op de volgende punten:
- werkzaamheidsvariabelen voor tijd tot gebeurtenis (time-to-event), waaronder:
- progressievrije overleving (PFS)
- responsduur (DoR)
- verslechtering van de FACT-M TOI-score
- objectief tumorresponspercentage
- percentage therapeutisch voordeel (therapeutic benefit rate, TBR)
• graadmeters voor de relatieve veiligheid, waaronder kwantitatieve en
kwalitatieve laboratorium- en niet-laboratoriumtoxiciteit
• graadmeters voor de uitkomst voor de gezondheid, inclusief de gewonnen, voor
kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALY's), tijd tot verergering van
gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (TWQ) en graadmeters voor het
welzijn van de patiënt en verschijnselen.
Translationeel onderzoek (TR):
• evaluatie van de behandelingsspecifieke en behandelingsonafhankelijke
effecten van de BRAF- en c-Kit-mutatiestatus op de graadmeters voor de
klinische werkzaamheid, waaronder OS, PFS, DoR en respons
• evaluatie van de behandelingsspecifieke effecten van genetische markers,
inclusief maar niet beperkt tot DMET-genen als CYP2C19 en CYP2C9, op de
graadmeters voor klinische werkzaamheid en toxiciteit
• beoordeling van andere verkennende biomarkers die van belang zijn voor
tasisulam en paclitaxel
• beoordeling van andere verkennende biomarkers die van belang zijn voor de
ziektetoestand van melanoom
• beoordeling van de relatie tussen andere verkennende biomarkers en de
klinische uitkomst.

Opzet van het onderzoek: dit is een gerandomiseerd, open-label, multicentrisch,
fase 3-onderzoek met twee armen voor de vergelijking van tasisulam versus
paclitaxel na één eerdere systemische behandeling met een behandelschema op
basis van dacarbazine of temozolomide van gemetastaseerd melanoom. Tasisulam
wordt toegediend als een 2 uur durende intraveneuze (i.v.) infusie op dag 1 van
een cyclus van 28 dagen. Paclitaxel wordt toegediend als een 1 uur durende
intraveneuze (i.v.) infusie op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen.
Volgens planning worden over de hele wereld ongeveer 800 patiënten in het
onderzoek opgenomen en wordt het onderzoek pas afgesloten als ongeveer 600
gebeurtenissen (sterfgevallen ongeacht de oorzaak) zijn waargenomen. Patiënten
worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met tasisulam
of paclitaxel. De van toepassing zijnde graadmeters voor de werkzaamheid worden
om de andere cyclus genoteerd tot het moment van progressie en bij stopzetting
van de behandeling, met uitzondering van fysieke metingen van de laesies die
elke cyclus vóór toediening van tasisulam of paclitaxel en bij stopzetting van
de behandeling zullen worden uitgevoerd, afhankelijk van de situatie.

Het betreft een gerandomiseerde studie met twee armen voor de vergelijking van tasisulam versus paclitaxel na één eerdere systemische behandeling met een behandelschema op basis van dacarbazine of temozolomide van gemetastaseerd melanoom. Tasisulam wordt toegediend als een 2 uur durende intraveneuze (i.v.) infusie op dag 1 van een cyclus van 28 dagen. Paclitaxel wordt toegediend als een 1 uur durende intraveneuze (i.v.) infusie op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen.

Bijwerkingen van tasisulam / paclitaxel -> zie vraag E9
Studie procedures: bloed afname, ECG, CT of MRI scans, zie 'study schedule',
protocol pagina's 74 t/m 77 en vraag E6.