Onderzoek naar de farmacokinetiek van uracil na orale toediening bij patiënten met colorectaal carcinoom.

Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) deficiëntie is een belangrijke oorzaak
van extreme toxiciteit ten gevolge van behandeling met 5-Fluorouracil (5-FU) en
capecitabine. Uracil is een stof die net als 5-FU door DPD wordt omgezet. Bij
DPD deficiënte patiënten is de klaring van 5-FU en uracil verminderd.
Er is momenteel nog geen geschikte diagnostische test voor prospectief opsporen
van DPD deficiëntie bij patiënten. Een orale uracil belastingtest zou hier
mogelijk voor kunnen worden gebruikt. De farmacokinetiek van uracil bij deze
test is in een eerder stadium getest bij 11 gezonde vrijwilligers met een
normale DPD status. 5-FU en capecitabine worden o.a. gebruikt bij patiënten met
colorectaal carcinoom al dan niet met gemetastaseerde ziekte. De orale
belastingtest is bedoeld om gebruikt te gaan worden in kankerpatiënten die
behandeld gaan worden met 5-FU of capecitabine. De a priori verwachting is dat
de farmacokinetiek van uracil bij kankerpatiënten met een normale DPD status
niet verschilt van die van gezonde vrijwilligers. Per soort kanker zijn de
patiënten onder te verdelen in gemetastaseerde en niet gemetastaseerde ziekte.
Om de a priori verwachting te toetsen zal de orale uracil belastingtest
uitgevoerd worden bij patiënten met colorectaal carcinoom. Bij deze vorm van
kanker worden 5-FU en capecitabine relatief het meest toegepast. De huidige
studie moet aantonen dat de farmacokinetiek van een orale uraciltest bij
patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom en een normale DPD status
niet verschilt ten opzichte van patiënten met colorectaal carcinoom en een
normale DPD status zonder metastasen.

Het primaire doel van dit onderzoek is aan te tonen dat de farmacokinetiek van
een orale uraciltest bij patiënten met colorectaal carcinoom en een normale DPD
status die worden behandeld met 5-FU of capecitabine niet verschilt met de
farmacokinetiek bepaald bij gezonde vrijwilligers.

De studie is opgezet als een fase II open label case-control farmacokinetische
studie. In totaal worden er 12 patiënten met gemetastaseerd colorectaal
carcinoom en 12 patiënten met niet gemetastaseerd colorectaal carcinoom
geïncludeerd. De farmacokinetiek van uracil na orale toediening van 500 mg/m2
wordt bepaald in beide groepen aan de hand van uracil en dihydrouracil
plasmaconcentraties in bloedmonsters.

Om er zeker van te zijn dat de patiënten een normale DPD activiteit hebben wordt er tijdens visite 1 bloed monster afgenomen voor DPD activiteitsmeting in leucocyten. Deze bloedafname mag niet gebeuren gedurende een kuur maar moet 48 uur daarvoor of daarna gebeuren. Pas nadat de uitslag van de meting bekend is mag de test worden uitgevoerd. De patiënten krijgen oraal een dosis uracil toegediend van 500mg/m2. Vlak voor het toedienen en op verschillende tijdstippen na toediening worden bloedmonsters afgenomen gedurende 4 uur (in totaal 12 monsters).

Uracil is een endogene pyrimidine base en een essentieel onderdeel van de RNA
structuur. De LD50 waarde van uracil is zeer hoog en is groter dan 6 g/kg in
ratten, muizen en konijnen na orale toediening [31]. In een studie in honden
is uracil in doseringen tot 1680 mg/kg oraal per dag gedurende 1 jaar
onderzocht. Er werden geen negatieve effecten waargenomen op voedselinname ,
waterinname, gewicht, hematologische en klinisch chemische parameters. Bij
patholoog-anatomisch onderzoek werden geen afwijkingen aan organen gezien [18].
In een Nederlandse studie bij 12 vrijwilligers is de orale uraciltest
toegediend in een hoeveelheid van 500 mg/m2 [35]. Aan de vrijwilligers werd
mondeling gevraagd om lichamelijke klachten of bijweringen tijdens of na dit
onderzoek direct aan de onderzoeker te melden. In dit onderzoek zijn geen
bijwerkingen gerapporteerd. Bij 4 van deze vrijwilligers is daarnaast op
dezelfde wijze een uracildosis van 1000 mg/m2 toegediend. Ook bij deze 4
personen zijn geen bijwerkingen gerapporteerd.
Bij 8 patiënten met bewezen DPD deficiëntie is de uraciltest uitgevoerd.
Bijwerkingen werden gemeten door de patiënten te observeren tijdens het
onderzoek en de patiënten te vragen om tijdens en na het onderzoek elke
lichamelijke klacht direct aan de onderzoeker te melden. Bij alle 8 patiënten
is geen enkele bijwerking gerapporteerd. Orale toediening van 6 mg/kg 13C
gelabeld uracil in 255 Amerikaanse vrijwilligers liet geen bijwerkingen zien.

Uracil is commercieel verhandeld in een geneesmiddel samen met het farmacon
tegafur, UFT® (Merck). Dit product is geregistreerd voor de behandeling van
colorectaal kanker. De dagelijkse dosering van uracil in dit product is 672
mg/m2. UFT® is ontworpen om de antitumor activiteit van 5-FU te verbeteren en
tegelijkertijd de bijwerkingen te verminderen [27]. Dit wordt veroorzaakt door
competitieve remming van DPD door uracil waardoor de uit de prodrug tegafur
gevormde 5-FU plasmaconcentratie wordt verhoogd t.o.v. een toediening zonder
uracil. In het ' Summary of Product Characteristics' (SPC) van UFT® wordt een
terminale halveringstijd van uracil genoemd na UFT® toediening van 20-40
minuten. Verder wordt benoemd dat er geen significante cumulatie van uracil,
5-FU en tegafur optrad gedurende een kuur van 28 dagen (21). In de SPC van
Xeloda® wordt een halveringstijd in uur genoemd van 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 en
3,23 voor respectievelijk capecitabine, 5'DFCR, 5'-DFUR, 5-FU en FBAL (22).
Uracil is in lage concentratie aanwezig in plasma, de zogenaamde endogene
uracil spiegel. Ho et al. hebben de farmacokinetiek onderzocht van uracil en
tegafur in patiënten met gemetastaseerd kanker. Zij constateerden een
distributie halveringstijd van uracil van 0,2-0,5 uur en stelden vast dat de
concentratie snel terugliep naar het endogene niveau [23]. De plasmauracil
concentratie, 30 minuten na het innemen van 3 capsules UFT® is ongeveer 3,0 ±
1,8 µg/ml en daalt in 6 uur naar ongeveer 0,3 ± 0,23 µg/ml (24). Uit in-vitro
onderzoek met geïsoleerde humane cellijnen is gebleken dat cellulair transport
van uracil plaatsvindt via carrier gemedieerd passief transport met een
bi-directionele symmetrie. Er vindt geen accumulatie plaats tegen een
concentratiegradiënt in [32,33]. Het is daarom aannemelijk dat na normalisatie
van de uracilconcentraties in de extracellulaire ruimte, de intracellulaire
concentraties tot op hetzelfde niveau zijn afgenomen.

In de EURABEL-2 studie die op dit moment loopt zijn de hoofdonderzoekers
verplicht om alle ongewenste verschijnselen na het onderzoek te melden als
(ernstige) bijwerking. Er zijn tot op heden nog geen bijwerkingen in dit
onderzoek gerapporteerd.

Gezien de halfwaardetijden van uracil, 5-FU en capecitabine, de veiligheidsdata
van UFT® en het intracellulaire onderzoek lijkt er geen risco verbonden te zijn
aan orale uracil toediening. Zekerheidshalve is in de huidige studie gekozen om
48 uur vóór en na het afnemen van de uracil belastingtest geen capecitabine of
5-FU toe te dienen om toxische reacties uit te sluiten.
Uit bovenstaande gegevens kan geconcludeerd worden dat het oraal toedienen van
uracil tot geen bijwerkingen of risico*s voor de behandeling van patiënten met
zich mee brengt en daarom als veilig beschouwd kan worden.