Een dubbel blinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, fase 2, farmacodynamische, gekruiste studie in twee centra om de effecten te onderzoeken van AZD2516 op het totaal aantal reflux periodes in gezonde mannelijke vrijwilligers.

Bij patiënten met *refluxziekte* kan het terugstromende maagzuur aanleiding
geven tot zuurbranden en ontsteking van de slokdarm. De huidige behandeling
bestaat uit medicijnen die de zuuraanmaak in de maag remmen. Deze behandeling
is effectief voor veel patiënten, maar bij sommige patiënten blijven problemen
bestaan. Het is aangetoond dat tijdelijke relaxaties van de onderste slokdarm
sfincter (TLSER*s) het belangrijkste oorzakelijke mechanisme vormen voor het
optreden van reflux episodes. Het antagoneren van een bepaalde receptor:
metabotrope glutamaat receptor type 5 (mGluR5) remt TLSERs en daardoor de
reflux van de maaginhoud naar de slokdarm. Het precieze mechanisme voor de
werking van mGluR5 antagonisten is nog onduidelijk, maar mGluR5 in zenuwen in
de maag speelt een rol.

AZD2516 is een selectieve, niet competitieve antagonist van mGluR5. Het heeft
een bewezen remmend effect op TLSER*s in honden, welk een relevant model is
voor de mens. De huidige studie met AZD2516 is van belang om het effect van de
mGluR5 antagonist op TLSERs en periodes van reflux in gezonde vrijwilligers te
meten. De resultaten zullen een onderbouwing zijn voor de verdere evaluatie van
AZD2516 op het gebied van gastroenterologie en vergroten de ervaring op het
gebied van slokdarm motiliteit. Het beïnvloeden van TLSERs en reflux episodes
kan therapeutische voordelen hebben voor patiënten met gastro-oesophagale
refluxziekte, die onvoldoende baat hebben bij zuurremmende medicatie.

Het primaire doel van het onderzoek is om het effect te bepalen van oraal
toegediend AZD2516, gemeten als de reductie van het aantal reflux episodes,
vergeleken met placebo, gedurende ongeveer drie uur na een maaltijd, bij
gezonde mannelijke vrijwilligers.

Het onderzoek bestaat uit twee delen. In deel A zullen 20 gezonde proefpersonen
worden ingesloten (waarvan circa 10 in Nederland, in het AMC, de andere 10 in
Leuven, België) en in deel B ook 20 (10 in Amsterdam, 10 in Leuven). In deel A
worden drie doseringen getest (5, 16 en 40 mg AZD2516) en in deel B twee
doseringen AZD2516, waarvan de hoogte vastgesteld wordt aan de hand van de
resultaten van deel A (maar niet hoger dan 40 mg). Na een selectie visite,
waarin de geschiktheid van de vrijwilliger zal worden bepaald aan de hand van
o.a. bloed en urine onderzoek en een gesprek met een psychiater of psycholoog
volgen er in deel A vier lange testdagen, in deel B drie lange testdagen
(steeds met 5 a 28 dagen interval) en tenslotte is er een follow-up bezoek. Op
de lange testdagen wordt gedurende 4 uur door middel van een via de neus
ingebrachte catheter de pH in de maag en slokdarm gemeten en wordt de druk in
de oesophagus gemeten. Gedurende circa 22 uur wordt bloed verzameld voor
farmacokinetisch onderzoek. Naar bijwerkingen wordt continu gevraagd. Er is een
optionele substudie waarin naar genetische variatie en de effecten van AZD2516
gekeken wordt.

Op de testdagen wordt (na een vasten sinds middernacht) de catheter ingebracht via de neus, na stabilisatie wordt de eerste dosis van het onderzoeksmedicijn ingenomen (drie capsules), na 45 minuten een tweede dosis van drie capsules en na nogmaals 45 minuten de derde en laatste dosis van drie capsules. Vlak na de tweede dosis wordt een gestandaardiseerde maaltijd met aardappelen en rundvlees geserveerd. Circa 4 uur na de eerste inname van capsules wordt de catheter verwijderd. De totale dosering van AZD2516 in deel A van de studie zal 5 mg, 16 mg of 40 mg zijn, gesplitst gegeven als 3+1+1 mg, 10+3+3 mg, 20+10+10 mg of placebo. De dosering op de drie testdagen in deel B (twee doseringen AZD2516 en placebo) zal bepaald worden aan de hand van de uitkomsten van deel A. Venapuncties: Op het Screening bezoek en de Follow-up visite wordt door middel van een eenmalige punctie bloed afgenomen, op de lange testdagen wordt een verblijfnaald aangebracht voor de bloedafnames in de eerste12 uur. In totaal wordt maximaal 300 ml bloed afgenomen in deel A en maximaal 250 ml in deel B (inclusief een kleine hoeveelheid ivm het doorspoelen van de verblijfnaald maximaal 35, respectievelijk 300 ml bloed). Catherisatie: Op de het screening bezoek wordt via de neus een catheter ingebracht in de slokdarm om de positie van de sfincter tussen de slokdarm en de maag te bepalen en de druk te meten die deze sfincter uitoefent. Op de vier Iange testdagen in deel A en op de drie testdagen in deel B van het onderzoek wordt op identieke wijze een catheter ingebracht om de druk van de sfincter te meten en de impedantie / pH in de slokdarm te meten gedurende circa 4 uur.

De gebruikelijke ongemakken van venapuncties en het plaatsen van
verblijfnaalden voor bloedafname, waaraan vrijwel geen risico*s verbonden zijn.
Voor deel A moeten de vrijwilligers vier maal een dag in het AMC opgenomen
worden, in deel B drie maal, teneinde op een gestandaardiseerde wijze de
metingen te kunnen verrichten en de eventuele bijwerkingen te kunnen opmerken.
Op de lange testdagen moet gedurende circa 4 uur een catheter die via de neus
ingebracht is en in de slokdarm en maag ligt, verdragen worden en moet er langs
deze catheter gegeten en gedronken worden en moeten de capsules worden
ingenomen. Dat kan als onaangenaam worden ervaren, maar is zonder al te grote
gevaren. De dosering van maximaal 40 mg AZD2516 als eenmalige gift heeft in
eerder onderzoek bij gezonde vrijwilligers geen ernstige bijwerkingen
opgeleverd (wel wazig zien, duizeligheid). Gedurende de onderzoeksperiode
moeten de deelnemers op de testdagen afzien van alcohol en nicotine en cafeïne
gebruik en mogen gedurende de studieperiode en tot drie maanden daarna geen
sperma doneren of hun partner zwanger maken.