Een fase II, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit van de combinatie gemcitabine, erlotinib en metformine bij patiënten met een lokaal gevorderd of uitgezaaide alvleesklierkanker

Met de vooruitgang in de moleculaire biologie zijn er nieuwe middelen op de
markt gekomen, zoals erlotinib, cetuximab en bevacizumab, die mogelijk enig
voordeel toevoegen aan de bestaande cytotoxische antikanker medicijnen. Helaas,
bij pancreaskanker is deze winst minimaal. Alleen erlotinib geeft minimale
overlevingswinst als dit wordt toegevoegd aan gemcitabine.
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat diabetes mellitus type 2 (DM) geassocieerd
is met het ontstaan van pancreaskanker, maar deze associatie is complex.
Aangezien er verschillende medicijnen zijn voor de behandeling van DM, allemaal
met een ander aangrijpingspunt en een verschillend werkingsmechanisme en
bovendien een wisselend anti-kanker effect, is het een belangrijke stap om het
werkingsmechanisme van juist deze medicijnen te ontrafelen, om uiteindelijk de
rol van diabetes mellitus bij het ontstaan van pancreaskanker te
karakteriseren. Uit twee epidemiologische studies is naar voren gekomen dat
diabetes patiënten die behandeld worden met metformine een verminderde kans
hebben om kanker te krijgen en patiënten behandeld werden met insuline juist
een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van allerlei vormen van kanker.
Metformine heeft niet alleen invloed op de hyperglycaemie en de
hyperinsulinaemi, beiden geassocieerd zijn met een het ontstaan van kanker bij
diabetes patiënten, metformine heeft ook direct metabole effecten via de
activatie van adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). AMPK
reguleert verschillende metabole enzymen en remt bovendien de mammalian target
of rapamycin (mTOR) pathway via phosphorylatie en stabilisatie van het tumor
suppressor gen TSC2. Maar in de cel is er een intensieve crosstalk tussen
verschillende pathways. Remming van de de phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt
pathway (waarvan mTOR een downstream effector eiwit is) kan bijvoorbeeld leiden
tot activatie van de mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway en vice
versa. Inderdaad, activatie van de epidermale groei factor receptor (EGFR)
resulteert in activatie van zowel de MAPK als de PI3K pathway. Hieruit kan men
concluderen dat blokkade van een pathway niet altijd voldoende is om een
respons te induceren als er ook andere pathways zijn geactiveerd. Een
mogelijkheid voor het bereiken van een respons zou dus kunnen zijn
gelijktijdige blokkade van verschillende pathways, welke een belangrijke rol
spelen voor de overleving van tumoren. Potentiële kandidaten voor deze
gecombineerde benadering zijn de small molecule erlotinib gericht tegen de EGFR
en metformine welke zorgt voor gelijktijdige blokkade van de PI3K pathway.
In deze studie willen we dan ook de effectiviteit en veiligheid evalueren van
de gelijktijdige onderbreking van de MAPK pathway en de PI3K pathway door de
EGFR tyrosine kinase remmer erlotinib te combineren met metformine en
gemcitabine bij patiënten met pancreaskanker.

In deze studie willen wij de activiteit en de veiligheid evalueren van de
gelijktijdige onderbreking van de MAPK pathway en de PI3K pathway door de EGFR
tyrosine kinase remmer erlotinib te combineren met metformine en gemcitabine
bij patiënten met pancreaskanker.

Dit is een fase II, placebo gecontrolleerde sudie. Geschikte patienten zullen
worden gerandomiseerd tussen behandeling met gemcitabine, erlotinib en
metformine, dan wel gemcitabine, erlotinib en placebo.

Gemcitabine in een dosering van 1000 mg/m2 (iv, 30 minuten) wordt wekelijks toegediend gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week rust. Erlotinib wordt in tabletvorm ingenomen, dagelijks 100 mg, minstens 1 uur voor of 2 uur na een maaltijd. Metformine/ placebo wordt toegediend in een tablet toegediend in een dosering van 2 maal daags 500 mg. Als deze behandleing goed wordt verdragen zal de dosering worden opgehoogd naar 2 maal daags 1000 mg.

Een cyclus bestaat uit 4 weken, waarin patienten dagelijks erlotinib en
metformine/placebo slikken. Gemcitabine wordt 1 keer per week, gedurende 3
weken via een infuus toegediend. Na deze 3 weken volgt een week rust. Gedurende
het onderzoek vinden er regelmatig controles en bloedonderzoeken plaats om te
kijken hoe het met de patient gaat en om te onderzoeken of de patient de
behandeling goed verdraagt. Na 3 cycli, dat wil zeggen 12 weken, zal evaluatie
plaatsvinden van de respons door middel van opnieuw beeldvorming.
Er kunnen bijwerkingen optreden te gevolge van inname van de gebruikte
medicijnen:
Gemcitabine: misselijkheid, braken en verlies van eetlust, nierproblemen
(eiwit in de urine), beenmergsuppressie, paresthesien, cardiovasculaire
verschijnselen, leverfunctiestoornissen, vochtretentie, huideruptie, diarree,
constipatie, koorts en een griepachtig syndroom.
De meest frequente bijwerkingen van erlotinib zijn huideruptie en diarree.
Andere frequente bijwerkingen zijn vermoeidheid, verlies van eetlust,
ademhalingsmoeilijkheden, hoest, infectie, misselijkheid, braken,
mondirritatie, maagpijn, jeuk, droge huid en irritatie van de ogen.
Frequent optredende bijwerkingen van metformine zijn: misselijkheid, braken,
diarree, buikpijn, verandering van smaak en verlies van eetlust. Tot slot kan
als gevolg van metformine lactaatacidose ontstaan.