Een Fase II/III-onderzoek met MK-0646 in combinatie met cetuximab en irinotecan voor
patiënten met metastatisch colorectaal carcinoom

Colorectaal carcinoom is wereldwijd bij mannen en vrouwen de op twee na
belangrijkste oorzaak van overlijden door carcinoom. Voor patiënten met
metastatisch colorectaal carcinoom geeft de standaardzorg met een
fluoropyrimidine, irinotecan, oxaliplatine of bevacizumab (in combinatie of
achter elkaar) een mediane overleving van 18 tot 21 maanden. Maar als deze
standaardbehandeling heeft gefaald zijn er voor patiënten nog maar beperkte
opties. Patiënten met progressief metastatisch lijden ondanks behandeling met
de huidige eerste- en tweedelijnschemotherapie en met tumorspecifieke expressie
van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) kunnen derdelijnsbehandeling
ontvangen met irinotecan en cetuximab. Cetuximab is een monoclonaal antilichaam
dat een specifieke blokkering geeft van EGFR, lid van de ErbB-familie van
receptoren. In 80 procent van de colorectale carcinomen is er overexpressie van
EGFR en dit gaat gepaard met slechte overleving. Ondanks behandeling met
cetuximab is de prognose voor patiënten in deze populatie nog steeds slecht met
een respons van 22,9 procent, een mediane tijd tot progressie van 4,1 maanden
en een mediane algehele overleving van 8,6 maanden.
MK-0646 is een gehumaniseerd IgG1-kappa-antilichaam dat aangrijpt op
Insulin-like Growth Factor Receptor Type 1 (IGF-1R). Signalen via IGF-1R
mediëren de celgroei en *proliferatie en de weerstand tegen apoptose bij alle
belangrijke vaste tumoren waaronder colorectaal carcinoom. Er zijn twee
mogelijke werkingsmechanismen van MK-0646: (1) remming van de door
IGF-1-gemedieerde celsignalen, en (2) anti-lichaamafhankelijke celgemedieerde
cytotoxiciteit (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC). In
preklinisch onderzoek gaf
MK-0646 een significante verbetering van de activiteit van andere
chemotherapeutica. MK-0646 was additief aan de activiteit van
anti-EGFRantilichamen, cetuximab en 225, in respectievelijk modellen van
subcutaan HT29-coloncarcinoom en orthotopische A549-xenotransplantaatmodellen
van longkanker bij muizen. Daarnaast komen er ook steeds meer aanwijzingen voor
cross-talk tussen EGFR
en IGF-1R-signaalpathways. Daarom vormt gelijktijdige remming van IGF-IR- en
EGFR-functies een logische rationale voor het combineren van anti-IGF-IR- en
anti-EGFR-strategieën bij de behandeling van kanker.
Er zijn twee lopende Fase I-studies met MK-0646 om veiligheidsprofiel,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek van MK-0646 vast te stellen bij patiënten
met een breed scala van gevorderde carcinomen. In deze onderzoeken is nog geen
MTD vastgesteld, maar er zijn bij doses van 5 mg/kg en hoger aanwijzingen van
receptorverzadiging en remming van proliferatieve signalen waargenomen. Daarom
zal dit onderzoek kijken naar de effectiviteit van deze doses in twee
behandelingschema*s, een wekelijkse en tweewekelijkse behandeling die mogelijk
voor de patiënt makkelijker is.
In de Investigator Brochure staat meer achtergrondinformatie over preklinische
farmacologie, toxicologie en farmacokinetiek.

De verkregen interimgegevens worden op drie vooraf vastgestelde intervallen
tijdens het geblindeerde deel van het onderzoek geanalyseerd. Deze gegevens
worden beoordeeld door een onafhankelijke externe Data Safety Monitoring Board
(DSMB) om te besluiten
om het onderzoek voort te zetten of te stoppen. Daarnaast beoordeelt het DSMB
de veiligheidsgegevens van het lopende onderzoek met korte, geregelde
intervallen zoals omschreven in het DSMB charter.

Bij Interimanalyse 1 worden de collectieve gegevens beoordeeld om vast te
stellen of behandeling met MK-0646 in combinatie met cetuximab en irinotecan de
progressievrije overleving lijkt te kunnen verlengen versus behandeling met
cetuximab, irinotecan en placebo. Als één of beide MK-0646-armen veelbelovend
lijken, dan zal één, en niet meer dan één door de DSMB geselecteerde
behandelingsarmen na Interimanalyse 1 verdergaan. Als beide armen bij
Interimanalyse 1 proof-of-concept bereiken, zal slechts één behandeling met
MK-0646 worden voortgezet, waarbij in het DSMB charter richtlijnen staan voor
selectie door de DSMB op basis van vergelijking van progressievrije overleving
en andere factoren zoals respons, algehele overleving en beoordeling van de
veiligheid tussen de twee MK-0646-armen. Ten tijde van deze analyse kunnen
individuele behandelingsarmen en mogelijk het gehele onderzoek worden gestopt
wegens gebrek aan effect op basis van algehele overleving; daarnaast kan het
onderzoek ook vroegtijdig op grond van effectiviteit worden gestopt als er in
één van beide behandelingsarmen met MK-0646 een belangrijke verlenging van de
algehele overleving is. Ook kan in een vroeg stadium het eindpunt
progressievrije overleving in
hogere mate als succes verklaard worden als er in één van de behandelingsarmen
met MK-0646 een belangrijke verlenging van de progressievrije overleving wordt
waargenomen.

Bij Interimanalyse 2 wordt de progressievrije overleving nader beoordeeld om
een sterkere bevestiging te krijgen of verdere ontwikkeling van MK-0646 in dit
klinisch onderzoek gerechtvaardigd is. Na hetzij Interimanalyse 1 of 2 kan het
onderzoek bij tussentijdse resultaten worden gestopt om dan als Fase
II-onderzoek volledig geëvalueerd te worden in plaats van direct door te gaan
naar Fase III in dit onderzoek.

Bij Interimanalyse 3 wordt zowel progressievrije overleving als algehele
overleving beoordeeld. Het gehele onderzoek kan bij deze interimanalyse wegens
gebrek aan effect op basis van algehele overleving worden gestopt. Het
onderzoek kan ook bij Interimanalyse 3 vroegtijdig wegens effectiviteit worden
gestopt als er in de behandelingsarm met MK-0646 een aanzienlijke verlenging
van de algehele overleving wordt waargenomen. Ook kan het eindpunt
progressievrije overleving vroegtijdig als geslaagd worden beschouwd als er een
sterke verlenging van de progressievrije overleving in de behandelingsarm met
MK-0646 wordt waargenomen .

Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd multicenteronderzoek Fase II/III met
MK-0646 toegediend aan patiënten met metastatisch colorectaal carcinoom bij wie
chemotherapieën op basis van oxaliplatine en irinotecan eerder gefaald hebben.
Bij deze patiënten moet bij voltooiing van de therapie sprake zijn van
progressie met objectieve radiologische aanwijzingen.

Cetuximab Cetuximab wordt gegeven in een aanvangsdosis van 400 mg/m2 gedurende 120 minuten gevolgd door wekelijkse infusies van 250 mg/m2 gedurende 60 minuten. Patiënten krijgen vóór de eerste dosis cetuximab een histaminereceptorantagonist toegediend. Of dit ook bij volgende doses cetuximab wordt gedaan, is ter beoordeling van de onderzoeker. Irinotecan Irinotecan wordt gedurende 30-90 minuten geïnfundeerd met dezelfde dosis en hetzelfde schema als bij hun meest recente behandeling vóór het onderzoek. Voorbeelden van actuele behandelingsschema's met irinotecan zijn 125 mg/m2 eenmaal per week gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken rust, 180 mg/m2 eens in de twee weken of 350 mg/m2 eens in de drie weken. MK-0646 Patiënten die zijn toegewezen aan een behandeling op basis van MK-0646 krijgen daarnaast MK-0646 volgens één van de twee omschreven behandelingsschema>s. In arm A wordt MK-0646 eenmaal per week geïnfundeerd met 10 mg/kg gedurende 60 of 120 minuten. In arm B krijgen patiënten gedurende 60 of 120 minuten een infusie met een oplaaddosis van 15 mg/kg MK-0646 gevolgd door infusies met een (onderhouds)dosis van 7,5 mg/kg gedurende 60 of 120 minuten, te beginnen om de week. Infusies met MK-0646 worden een week na de eerste infusie met cetuximab gestart om onderscheid te kunnen maken tussen toxische effecten door één van beide middelen. In de weken dat MK-0646 niet wordt gegeven, wordt fysiologisch zout toegediend.

MK-0646
De volgende ernstige bijwerkingen zijn tot nu toe in verband met MK-0646
opgetreden: een allergische reactie op MK-0646, een huidaandoening met uitslag
op de armen, benen, rug en billen, een verminderd aantal bloedplaatjes in het
bloed, hoge suikerspiegels in het bloed, uitslag over het hele lichaam als
gevolg van een ontsteking van de bloedvaten, kortademigheid als gevolg van een
longontsteking.

Cetuximab
Een bijwerking van cetuximab is een infusiereactie wanneer het geneesmiddel
voor de eerste keer via een ader wordt toegediend. Een infusiereactie wordt
gekenmerkt door ademhalingsmoeilijkheden, netelroos, lage bloeddruk enz. Een
andere vaak voorkomende bijwerking is huiduitslag. Bij een aantal patiënten die
dit geneesmiddel kregen, werd een laag gehalte aan magnesium en andere
elektrolyten in het bloed gemeld.

Irinotecan
Vaak voorkomende bijwerkingen van irinotecan zijn misselijkheid, braken en
diarree, vermoeidheid, haaruitval, koorts en buikpijn. Sommige patiënten kunnen
ook een verstopte neus, opvliegers, verhoogde speeksel- en traanafscheiding
krijgen. Bij sommige patiënten veroorzaakt de behandeling met irinotecan een
daling van het aantal witte bloedcellen, bloedarmoede en een daling van het
aantal bloedplaatjes
(thrombocytopenie).