Gerandomiseerd, enkelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen naar de ontstekingsremmende werking van GSK315234 in gewrichtsweefsel van patiënten met reumatoïde artritis (OSM105196)

Weliswaar is de behandeling van reumatoïde artritis (RA) in de afgelopen jaren
verbeterd door een beter gebruik van methotrexaat en de introductie van
TNF-blokkers, maar het aantal patiënten met actieve ziekte blijft aanzienlijk.
Daarom is er nog steeds behoefte aan betere behandelopties.
Er is toenemend bewijs dat veranderingen in synoviale macrofagen en cytokines
uit macrofagen bij patiënten met RA verband houden met klinische veranderingen.
Na behandeling met prednisolon werden veranderingen in cellulaire parameters in
synoviaal weefsel gezien, o.a. een significante vermindering van
macrofagenpopulaties en een trend tot vermindering van andere celtypen, zoals T
cellen en plasmacellen. In een andere studie werden na behandeling dalingen
gezien van IL-1beta, TNF alpha en IL-6, in combinatie met een vermindering van
het aantal cellen.
Daarom wordt verwacht dat veranderingen in macrofagen van synoviaal weefsel en
met macrofagen verbandhoudende cytokines een voorspellende waarde hebben voor
het klinische effect van GSK315234. GSK315234 is een humanised anti-human OSM
IgG1 monoklonaal antilichaam, dat ontwikkeld wordt voor de behandeling van RA.
OSM (oncostantine M) behoort tot de IL-6 familie en bevindt zich in ontstoken
synovium en bloed van RA patiënten. Dit cytokine speelt een belangrijke rol bij
de pathogenese van RA, zoals endotheelactivatie, stimulatie van het vrijkomen
van ontstekingsmediatoren, celproliferatie in het synovium, inductie van
kraakbeenafbraak en de vorming van osteoclasten.
Toediening van GSK315234 zou de ontstekingseffecten van OSM, pannusformatie,
celinfiltratie in het synovium, angiogenese en gewrichtsbeschadiging kunnen
verminderen. Het primaire doel van deze studie is om de veranderingen van
diverse ontstekingsbiomarkers in het synovium na toediening van GSK315234 te
bestuderen en deze te correleren aan veranderingen in de kliniek (DAS28) en
systemische biomarkers. Via MRI onderzoek wordt gekeken naar de mate van
synovitis en botdestructie. Er worden voor en 3 maanden na de toediening van
GSK315234 MRI scans van pols en MCP gewrichten gemaakt. Uit eerder onderzoek is
gebleken dat veranderingen in 3 maanden een voorspellende waarde hebben voor
klinische veranderingen op de langere termijn. Dit is de tweede single dose
studie met GSK315234. Uit de eerste studie werd geconcludeerd dat GSK315234
goed verdragen werd. In deel 2 van dit 1e onderzoek wordt thans de veiligheid
van multiple dosing onderzocht.

Primair: Veranderingen van ontstekingsbiomarkers in synoviaal weefsel van
patiënten met reumatoïde artritis die naast methotrexaat behandeld worden met
een single dose van GSK315234 of placebo. Veiligheid en verdraagbaarheid van de
studiemedicatie.
Secundair: Veranderingen in bot- en synoviumparameters (MRI), systemische
biomarkers, klinische effectiviteit, PK/PD, immunogeniciteit.

Gerandomiseerd, enkelblind, placebogecontroleerd fase IIA onderzoek.
Continuering van achtergrondbehandeling met methotrexaat. Randomisatie (2:1)
naar eenmalige i.v. toediening van
1. GSK315234, 3 mg/kg
2. Placebo.
Studieduur 16-22 weken (afh. van de duur van de screening).
Aantal proefpersonen: ca. 45.

Behandeling met GSK315234 of placebo.

Risico: Bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Screening (mogelijk opgesplitst in 2-3 bezoeken) en 16 studiebezoeken in 16-22
weken. Duur van de bezoeken ca. 1,5-8 uur.
Bloedonderzoek safety (elk bezoek, bij screening incl. hepatitis B-C),
biomarkers (11x), PK (11x), immunogeniciteit (7x). Totale hoeveelheid bloed ca.
500 ml in 16-22 weken.
Zwangerschapstest (indien relevant, 8x). ECG (7x). Iedere vrouwelijke deelnemer
die kinderen kan krijgen, wordt tot 32 weken na toediening van de
onderzoeksmedicatie vervolgd om er zeker van te zijn dat zij niet zwanger is
geworden.
Vragenlijsten (HAQ, Fatigue Assessment, ALDS en 3x VAS: elk bezoek).
Arthroscopie met biopten (2x). MRI pols en MCP gewrichten (2x).
Facultatief: farmacogenetisch onderzoek (10 ml bloed) en Th-17 celonderzoek (2x
3,5 ml bloed).