Natuurlijk beloop van de ziekte van Niemann-Pick type C in Nederland

De ziekte van Niemann-Pick type C (NPC) is een zeldzame, autosomaal erfelijke
neurodegeneratieve aandoening met een minimale incidentie van 1:150.000
geboorten. Het primaire defect bij NPC ligt in mutaties in de genen NPC1 (bij
ongeveer 95% van de NPC patiënten), en NPC2 (bij ongeveer 4% van de
patiënten). Bij gezonde individuen, werken deze twee genen effectief samen om
een functionerend intracellulair lipiden transport te bewerkstelligen. Bij NPC
is echter de intracellulaire transport van ongeësterificeerd cholesterol,
glycospingolipiden en sphingosine gestoord, waardoor er stapeling plaatsvindt
van ongeësterificeerd cholesterol, sphingomyeline, bis
(monoacylglycero)fosfaat, glycosphingolipiden en sphingosine in de lever en de
milt. In het centrale zenuwstelsel vindt er stapeling plaats van
glucosylceramide, lactosylceramide en GM2- en GM3-gangliosides.

Doordat deze stapeling structurele schade veroorzaakt aan (neuro) visceraal
weefsel, vallen de klinische kenmerken van NPC uiteen in sterk uiteenlopende
systemische, psychiatrische en neurologische kenmerken.

Omdat de eerste kenmerken van NPC zo aspecifiek zijn, kan het tijdig ontdekken
van de ziekte lastig zijn voor de arts. Hierdoor wordt de diagnose NPC vaak
gemist en kunnen patiënten zelfs de verkeerd gediagnosticeerd worden.

Hoewel NPC zich op elke leeftijd kan uiten, zijn kinderen en adolescenten het
vaakst aangedaan. Systemische manifestaties zoals foetale hydrops,
hepatosplenomegalie, cholestase, en long- en leverfalen presenteren zich vaak
bij jonge kinderen. Psychiatrische aandoeningen als schizofrenie en depressie
komen vaker voor bij jong volwassenen. De neurologische symptomen zijn:
centrale hypotonie, gehoorverlies, convulsies, cataplexie, verticale
supranucleaire blikparese, progressieve ataxie, dystonie, dysfagie en
dysarthrie. Hoe eerder deze neurologische symptomen zich voordoen, hoe slechter
de prognose van NPC.

De recente toezegging van de Europese Commissie om Miglustat als therapie in te
zetten voor NPC, brengt veel voordelen met zich mee voor NPC patiënten.
Miglustat zorgt namelijk voor uitstel van de eerste neurologische symptomen en
verlengt in preklinische studies de levensverwachting van NPC patiënten.

Er is regelmatige follow-up nodig, waarbij de behandelend arts het ziektebeloop
en de respons op behandeling evalueert. Helaas zijn er onvoldoende biochemische
manieren om dit te meten.

Het eerste doel van het onderzoek is het verkrijgen van meer klinische kennis
over NPC. Dit heeft verschillende redenen:

1) Omdat de klinische presentatie van NPC zo heterogeen is, is uitgebreide
klinische kennis van artsen een vereiste om de diagnose NPC zo vroeg mogelijk
te kunnen stellen. Gezien het feit dat patiënten met de ziekte snel achteruit
gaan nadat de eerste neurologische symptomen aan het licht zijn gekomen, is het
tijdig ontdekken van de ziekte cruciaal voor een betere behandeling en prognose
van NPC patiënten.
2) Omdat de ziekte een chronisch en invaliderend beloop heeft , draagt
klinische kennis bij aan het verbeteren van de zorg en begeleiding die ouder(s)
en verzorger(s) geven aan hun kinderen.
3) Omdat NPC een erfelijke ziekte is, zijn niet alleen NPC patiënten gebaat bij
meer klinische kennis, maar ook familieleden van patiënten.
4) Omdat er recente ontwikkelingen zijn in de behandelopties van NPC, kan meer
klinische kennis zowel het ziektebeloop verbeteren als de therapietrouw van
patiënten.

Het tweede doel van het onderzoek is het verkrijgen van meer informatie over de
genetische aspecten van NPC. Dit heeft verschillende redenen:

1) Genetische testen kunnen veel informatie verschaffen over mogelijke
behandelingen en kan ook prenataal worden ingezet. De huidige diagnostiek voor
NPC kost veel tijd en dient te worden uitgevoerd door specialisten in
gespecialiseerde laboratoria. Om artsen in staat te stellen sneller een
behandeling in te zetten die is gestoeld op informatie over de specifieke
genmutatie is er meer informatie nodig over genetische aspecten van de ziekte.
2) Er is weinig bekend over de verschillende genotypen in Nederland. Het
verzamelen van genetische informatie bij Nederlandse NPC patiënten, draagt bij
aan informatiewinning over de belangrijke relatie tussen genotype en het wel of
niet aanslaan van een behandeling met Miglustat.

Bij overleden patiënten zal de behandelend arts om toestemming worden gevraagd
om medische dossiers vrij te geven voor het verkrijgen van follow-up gegevens.

Bij levende patiënten zullen ouder(s) of verzorger(s) worden gevraagd zeven
vragenlijsten in te vullen:

1) Vragenlijst over medische voorgeschiedenis
2) Vragenlijst over het gedrag
3) Vragenlijst om zelfredzaamheid in kaart te brengen (Vineland)
4) Vragenlijst om de functionele beperkingen van patiënten in kaart te brengen.
Hiervoor zal de gevalideerde *NP-C functional disability rating scale* worden
gebruikt.
5) Vragenlijst om cognitief functioneren in kaart te brengen (Minimal Mind
State Examination).
6) Vragenlijst om de functies van de specifieke hersengebieden die zijn
aangedaan bij NPC te evalueren ('Frontal Assessment Battery Scale')
7) Korte vragenlijst om de specifieke geheugenstoornissen bij NPC in kaart te
brengen.

Patiënten zullen eenmaal in een kliniek buiten het ziekenhuis algemeen inwendig
en neurologisch onderzoek ondergaan, wat wordt uitgevoerd door een arts.
Hierbij wordt gekeken naar:
* Algemene indruk
* Huid
* Hoofd/Hals
* Lymfeklieren
* Ogen
* KNO-gebied
* Hart
* Longen
* Buik
* Bewegingsapparaat
* Neurologische en mentale functies

Alle patiënten zullen een maal gefotografeerd en een maal kort gefilmd worden
om de uiterlijke kenmerken van NPC vast te leggen.

Met de toestemming van ouder(s) of verzorger(s) zal er genetisch onderzoek
worden verricht naar mutaties in de genen NPC1 en NPC2 wanneer eerdere tests
niet zijn uitgevoerd of te weinig informatie verschaften. Het materiaal zal
worden verkregen middels een vena punctie, waarbij 2-10 ml bloed wordt
verzameld van iedere patiënt. De genetische mutatie analyse zal plaatsvinden in
het genetisch laboratorium van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam.

Behoudens het risico op hematoomvorming ter plaatse van de venapunctie, zijn er
geen risico's verbonden aan dit onderzoek. Het onderzoek is voor de patiënten
een geringe belasting. Zij worden slechts een maal poliklinisch gezien en bloed
wordt afgenomen indien genetisch onderzoek in het verleden niet te
interpreteren was.