Een fase-II-, multicenter, niet-gerandomiseerd, open-labelonderzoek naar TKI258 bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom, met of zonder t(4;14) translocatie.

MM is een maligniteit van de plasmacel. De maligne plasmacellen in het beenmerg
produceren een specifieke monoklonale immunoglobuline (paraproteïne of
M-proteïne) of bence-joneseiwit (monoklonale lichte ketens). Proliferatie van
dergelijke abnormale plasmacellen veroorzaakt beenmergdisfunctie, anemie en
immunosuppressie. Een overmaat paraproteïne kan daarnaast leiden tot
hyperviscositeit van serum, hypercalciëmie en nierfunctiestoornis.

Ondanks de reeks behandelmogelijkheden blijft MM in wezen ongeneeslijk. De
overleving van MM-patiënten kan variëren van enkele maanden tot een aantal
jaren, wat duidt op heterogeniteit van de patiëntenpopulatie. Na de toepassing
van andere goedgekeurde behandelingen hebben MM-patiënten zeer weinig
keuzemogelijkheden in geval van recidiverende of refractaire ziekte. Daarnaast
reageren bepaalde subpopulaties bij MM, bijv. patiënten met
t(4;14)-translocatie (voorkomend bij 15% van de MM patiënten), slecht op
standaardbehandelingen en is hun prognose zeer slecht. Er bestaat duidelijk
behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe behandelmogelijkheden en mogelijk een
gerichte benadering voor subpopulaties MM-patiënten die baat zullen hebben bij
een dergelijke behandeling indien er sprake is van recidiverende of refractaire
ziekte.

TKI258 is een remmer van klasse III/IV/V-receptortyrosinekinasen (RTK's). RTK's
spelen een rol bij de groei van verschillende typen tumoren, evenals bij de
initiatie, groei en handhaving van bloedvaten die de tumor van bloed, zuurstof
en voedingsstoffen voorzien. TKI258 is een 'multitargeted' RTK-remmer die in
deze ziektetoestand werkzaam kan zijn dankzij zijn invloed op meer dan één
route en target.

De t(4;14)-translocatie leidt tot de translocatie van de receptortyrosinekinase
(RTK) genaamd fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3) van chromosoom 4 naar de
IgH-locus. Hierbij treedt een somatische mutatie van FGFR3 op, hetgeen leidt
tot constitutieve activering van de receptor bij afwezigheid van ligand.

Preklinische gegevens met MM-cellijnen en xenotransplantaatonderzoeken met
TKI258 ondersteunen onderzoek hiervan in deze patiëntenpopulatie. Deze gegevens
duiden erop dat TKI258 daarnaast therapeutisch zinvol zou kunnen zijn bij
patiënten met multipel myeloom met of zonder t(4;14)-translocatie.

Vanaf juli 2009 werden in totaal 176 patiënten behandeld met TKI258 in 7
klinische fase I-onderzoeken met monotherapie. Deze onderzoeken toonden aan dat
een behandelschema van 500 mg/dag 5 dagen op/2 dagen af goed wordt verdragen en
dit werd als de maximaal getolereerde dosis (MTD) vastgesteld.

Van dexamethason is bekend dat het in combinatie met een groot aantal voor MM
goedgekeurde geneesmiddelen het responspercentage en de PFS verbetert. Een fase
III-onderzoek door de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) vergeleek
hooggedoseerd dexamethason met laaggedoseerd dexamethason (d.w.z. 40 mg eenmaal
per week) in een combinatiebehandeling met lenalidomide bij patiënten met MM.
Het onderzoek toonde overtuigend aan dat het behandelschema met de lage dosis
dexamethason in feite effectiever is en een beter veiligheidsprofiel heeft dan
de behandelschema's met hoge dosis. Als verkennende doelstelling voor dit
onderzoek mogen patiënten met ziekteprogressie daarom het
TKI258-toedieningsschema continueren met de toevoeging van dexamethason (40
mg/dag) op de dagen 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen.

Primair
Beoordeling van de verlengde objectieve respons bij 500 mg/dag oraal toegediend
TKI258 in een toedieningsschema van vijf dagen op, twee dagen af, bij groepen
patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom
* met t(4;14)-translocatie (groep 1)
* zonder t(4;14)-translocatie (groep 2).

Secundair
* Beoordeling van het veiligheidsprofiel van het toedieningsschema van TKI258
in de twee groepen.
* Beoordeling van de objectieve respons overeenkomstig de IMWG in de twee
groepen.
* Beoordeling van de PFS in de twee groepen.
* Beoordeling van de plasmablootstelling van TKI258 bij alle patiënten die
TKI258 als monotherapie krijgen.

Verkennend
* Documentatie van de respons na toevoeging van dexamethason aan het
toedieningsschema van TKI258 bij patiënten in de twee groepen in geval van
ziekteprogressie bij monotherapie met TKI258.
* Beoordeling van de plasmablootstelling van TKI258 bij patiënten bij wie
dexamethason aan de behandeling is toegevoegd.
* Onderzoek van de DKK1 in serum als potentiële markers voor prognose en
werkzaamheid.
* Onderzoek van de vrije lichte ketens in serum als biomarker voor de
werkzaamheid.
* Beoordeling van het farmacodynamische effect van TKI258 op biomarkers in
plasma (inclusief maar niet beperkt tot bFGF, VEGF, PLGF, sVEGFR2 en FGF23) na
de behandeling.
* Onderzoek van de relatie tussen de farmacokinetische en farmacodynamische
activiteit van TKI258.
* Verkrijgen van inzicht in een mogelijke variabiliteit in de farmacokinetiek
van TKI258 bij patiënten door middel van genotypering van TKI258-omzettende
enzymen als CYP1A1/2.
* Vaststelling van de correlatie tussen FGFR- en VEGF-polymorfisme en de
respons van de patiënt op TKI258.
De onderstaande twee verkennende doelstellingen zijn gebaseerd op de
FGFR3-expressie of del(q13)-status. Dergelijke groepen worden geanalyseerd
ongeacht de t(4;14)-status van de patiënt.
* Beoordeling van de verlengde ORR, ORR en PFS bij FGFR3-positieve patiënten en
bij FGFR3-negatieve patiënten.
* Beoordeling van de verlengde ORR, ORR en PFS bij patiënten met del(q13) en
bij patiënten zonder del(q13).

Dit is een multicentrisch, open-label, fase II-onderzoek in twee periodes
waarbij TKI258 wordt toegediend in een dosis van 500 mg/dag in een
toedieningsschema van 5 dagen op/2 dagen af bij patiënten met recidiverend of
refractair multipel myeloom. Patiënten worden gestratificeerd naar één van de
twee onderzoeksgroepen zoals hieronder aangegeven:
groep 1: patiënten die t(4;14)-positief zijn
groep 2: patiënten die t(4;14)-negatief zijn.
Patiënten worden onafhankelijk voor de twee groepen gerekruteerd.

Dit onderzoek is voor beide patiëntgroepen opgezet met twee periodes (Simon,
1989). In elke groep zullen 20 patiënten worden opgenomen voor de eerste
periode en nog eens 20 patiënten voor de tweede periode als tijdens de eerste
periode wordt voldaan aan de vooraf vastgestelde responscriteria. Tijdens de
eerste en de tweede periode kunnen extra patiënten worden opgenomen om te
zorgen dat het vereiste aantal patiënten ten minste één dosis TKI258 heeft
ontvangen.

Patiënten zullen worden behandeld tot ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit, of tot de arts of de patiënt besluit tot staken van de behandeling.
Als patiënten het geprotocolleerde toedieningsschema van TKI258 niet verdragen,
zijn twee stappen van dosisverlaging toegestaan (van 500 mg naar 400 mg naar
300 mg).

Wanneer een patiënt tijdens TKI258-monotherapie het stadium van progressieve
ziekte bereikt, heeft zo'n patiënt bij wijze van verkennende doelstelling de
keuzemogelijkheid om het TKI258-behandelschema met toegevoegd dexamethason
voort te zetten. De M-proteïnespiegels bij de eerste ziekteprogressie worden
beschouwd als de nieuwe baseline, en de patiënten wordt toegestaan het
behandelschema met toegevoegd dexamethason te continueren tot verdere
progressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot de patiënt/arts besluit de
behandeling te staken.

TKI258: patiënten krijgen één dagelijkse orale dosis van 500 mg TKI258 gedurende 5 achtereenvolgende dagen, gevolgd door een rustperiode van 2 dagen. Dit wordt 4 weken lang (28 dagen) herhaald, wat staat voor één behandelingscyclus. Dexamethason: er wordt een lage dosis dexamethason (40 mg op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus) toegevoegd aan de behandeling met TKI258 zodra bij een patiënt sprake is van ziekteprogressie bij monotherapie met TKI258.

Het onderzoek zal bestaan uit de volgende onderdelen:
*Een baseline- of screeningsperiode van maximaal 28 dagen
*Een behandelingscyclus van 28 dagen die zal worden herhaald zolang er geen
ernstige bijwerkingen of ziekteprogressie optreedt
*Een follow-upperiode waarin ongeveer elke maand contact met de patient kan
worden opgenomen om de algemene toestand van de patient te controleren en de
ziektestatus te beoordelen

De screeningstesten bestaan uit:
*Afname van beenmergaspiraat en -biopsiemonsters. Ten behoeve van dit onderzoek
zullen verdere testen worden uitgevoerd met het beenmergaspiraat/de
biopsiemonsters in een door Novartis aangewezen laboratorium om uitgebreidere
informatie te verkrijgen over de toestand van het multipel myeloom.
*Een lichamelijk onderzoek en beoordeling van hoe de ziekte het vermogen van de
patient beïnvloedt om normale activiteiten uit te voeren.
*Meting van de pols, bloeddruk, lichaamstemperatuur, lengte en gewicht van de
patient.
*Een elektrocardiogram (ECG), en een MUGA-scan (multiple gated acquisition) of
een echocardiogram (echo) wanneer geen MUGA-scan kan worden gemaakt.
*Meting van hartenzymen.
*Afname van bloed- en urinemonsters om te controleren hoe veilig de behandeling
met TKI258 is. Bloedtesten omvatten hematologie (bloedtellingen), stolling en
chemie (suiker, vetten, mineralen en enzymen in het bloed).
*Afname van een bloedmonster en een 24-uurs urinemonster om de concentratie
myeloomproteïne te controleren.
* Bij vrouwen die zwanger kunnen worden zal een zwangerschapstest worden
uitgevoerd (binnen 14 dagen voordat de behandeling met TKI258 begint ). Zowel
mannelijke als vrouwelijk patienten en hun partners zal worden gevraagd om
gedurende het gehele onderzoek voor anticonceptie een betrouwbaar
barrièremiddel te gebruiken.
*Röntgenopname van de borstkas, een CT-scan en/of een andere scan.
*Een serie röntgenopnamen (skeletonderzoek) om de botten te onderzoeken op
botveranderingen die verband houden met multipel myeloom.
*Relevante medische geschiedenis/huidige medische conditie.

Gedurende het onderzoek zullen de volgende testen en procedures worden
uitgevoerd:
*Lichamelijk onderzoek: op dag 1 van cyclus 1, dag 26 van elke cyclus, en aan
het einde van het onderzoek.
*Vitale functies: op dag 1 van cyclus 1, dag 26 van elke cyclus, en aan het
einde van het onderzoek.
*Elektrocardiogram (ecg): op dag 1 van cyclus 1, dag 26 van elke cyclus, en aan
het einde van het onderzoek.
*Multiple gated acquisition (MUGA) of echocardiogram (ECHO): bij baseline, bij
afronding van de behandelingscycli met TKI258, aan het einde van de optionele
met dexamethason uitgebreide TKI258-behandeling, en aan het einde van het
onderzoek; elke keer dat een MUGA of ECHO wordt uitgevoerd zullen hartenzymen
worden getest.
*Bloedafname voor meting van hartenzymen: Bij baseline zullen bloedmonsters
worden genomen om de gezondheid van het hart te controleren. Als de patiënt
gedurende 6 cycli (ongeveer 6 maanden) met de behandeling doorgaat is in totaal
36 ml (~7 theelepels) bloed nodig voor deze test.
*Bloedafname voor hematologisch en biochemisch onderzoek: bij baseline, op dag
1 van cyclus 1, dag 26 van elke cyclus, en aan het einde van het onderzoek;
stolling zal worden getest tijdens het onderzoek (indien nodig) en aan het
einde van het onderzoek. Als de patiënt gedurende 6 cycli (ongeveer 6 maanden)
met de behandeling doorgaat is in totaal 104 ml (~21 theelepels) bloed nodig
voor hematologische en biochemische testen.
*Bloedafname voor biochemisch onderzoek op dag 12 van cyclus 1.
*Urine-analyse: bij baseline, op dag 26 van elke cyclus, en aan het einde van
het onderzoek.
*Bloedafname voor farmacokinetisch onderzoek: op dag 1 van cyclus 1 en dag 26
van cyclus 1 en 2. Als alle monsters worden genomen is per patiënt ongeveer 12
ml (~3 theelepels) bloed nodig. Er kunnen aanvullende monsters worden genomen
in situaties als een verlaging van de TKI258-dosis, bij verlengde respons, als
dexamethason aan de behandeling wordt toegevoegd, als een belangrijke
bijwerking optreedt of als de samenstelling van het onderzoeksgeneesmiddel
wordt veranderd.
*Bloedafname voor onderzoek naar biomarkers: op dag 1 en 26 van cyclus 1, dag
26 van elke cyclus na cyclus 1, en aan het einde van het onderzoek. Als alle
benodigde monsters voor biomarkerbeoordelingen worden genomen, is per patiënt
ongeveer 95,5 ml (~24 theelepels) nodig voor analyse als de patiënt gedurende 6
cycli (~6 maanden) met het onderzoek doorgaat.
*Beenmergaspiratie/-biopsie: Beenmergaspiratie vindt plaats bij bepaling van de
baseline en aan het einde van cyclus 1. Beenmergbiopsie vindt plaats bij
bepaling van de baseline. Tijdens de daaropvolgende behandelingscycli kan
aanvullende beenmergaspiratie nodig zijn om een respons op de behandeling met
TKI258 te bevestigen.
*Ziektebeoordeling: elke 4 weken zal ziektebeoordeling plaatsvinden om de
respons te controleren. Bij bepaling van de baseline en aan het einde van elke
cyclus zullen bloedmonsters moeten worden genomen. Als de patiënt gedurende 6
cycli (ongeveer 6 maanden) met de behandeling doorgaat is in totaal 56 ml (~11
theelepels) bloed nodig. Bij bepaling van de baseline en aan het einde van elke
cyclus zal een 24-uurs urinemonster worden genomen om de ziekte te beoordelen.

Risico's
*Toxiciteit ten gevolge van TKI258 en Dexamethason.
*Reactie op contrastvloeistof (gebruikt voor het maken van CT-scan/MRI
(optioneel))
*Mogelijke gevolgen van beenmergbiopsie (pijn, bloeding en infectie)
*Mogelijke gevolgen van bloedafname (bloeduitstorting, nabloeding,
bloedstolling, infectie)
*Blootstelling aan straling bij rontgenopnames

Waarde:
De specifieke groep patiënten die benaderd wordt voor deze studie heeft
onvoldoende baat bij de huidige behandelingsopties. Deze nieuwe behandeling zou
ziekte progressie kunnen vertragen.