Een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen, om de veiligheid en werkzaamheid van subcutane afamelanotide-implantaten (16 mg) te beoordelen bij patiënten die lijden aan polymorfe lichteruptie (PLE).

Als de huid wordt blootgesteld aan ultraviolette straling van de zon of wordt
blootgesteld aan straling van de zonnebank, komt er een reactie tot stand
waarbij in de melanocyt melanine wordt aangemaakt. Ultraviolet licht vergroot
de productie en het vrijkomen van alpha-melanocyt stimulerend hormoon
(alpha-MSH) wat weer tot gevolg heeft dat de aanmaak van melanine extra wordt
aangezet en er dus een grotere hoeveelheid melanine wordt geproduceerd. Als
melanine de vorm aanneemt van eumelanine heeft het een lichtbeschermende
werking. Deze beschermende werking bestaat uit; absorptie en verstrooiing van
UV licht, wegvangen van vrije radicalen en het uitdoven van UV licht.
Zonnebrandcrèmes werken slechts voor bepaalde golflengten. Eumelanine
daarentegen verschilt van zonnebrandcrèmes, omdat eumelanine alle golflengten
van licht gelijkmatig filtert. Zo staat de werkzaamheid van de fotobescherming
los van de golflengte die de huid binnendringt.

Afamelanotide ([Nle-D-Phe7]-alpha-MSH) is een analoog van alpha-MSH die de
productie van eumelanine in de huid stimuleert. Het voordeel van Afamelanotide
is dat er eumelanine wordt geproduceerd zonder dat er sprake is van celschade.
Deze celschade ontstaat wel bij eumelanine productie onderinvloed van UV
straling. In verschillende klinische trials is aangetoond dat Afamelanotide de
productie stimuleert van eumelanine en dat het celschade voorkomt. Bij 140
proefpersonen is dagelijks subcutaan Afamelanotide (0,08 tot 0,4 mg/kg/dag voor
10 dagen) geïnjecteerd, wat een significante toename van eumelanine in de huid
opleverde. Bij het gebruik van Afamelanotide als vloeibare injectie werden
verschillende bijwerkingen waargenomen zoals, misselijkheid, flushing en
gastrolintestinale klachten (respectievelijk 81%, 74% en 22%).

Er is een gebruiksvriendelijkere methode ontwikkeld om Afamelanotide te
gebruiken waarbij patiënten minder last hebben van bijwerkingen. Het gaat
hierbij om implantaten die 10mg tot 40mg Afamelanotide bevatten en waarbij meer
eumalanine productie gestimuleerd wordt dan bij de vloeibare Afamelanotide
injecties. De bijwerkingen die worden waargenomen zijn; misselijkheid, flushing
en gastrolintestinale klachten in respectievelijke 20%, 14% en 10% van de
gevallen, verder bleken de bijwerkingen heel mild te verlopen en niet langer
dan 1 dag aanwezig te zijn.

PLE is een fotosensitieve aandoening van de huid, die bij 20% van de Europese
en Amerikaanse bevolking voorkomt. Hoewel de etiologie van deze aandoening nog
onduidelijk is, lijkt blootstelling aan de zon in het voorjaar en in de zomer
een primaire factor te zijn voor het tot uiting komen van de ziekte. Op dit
moment zijn er beperkte effectieve behandelingen voor de PLE. De behandelingen
die op dit moment bestaan zijn;
- Zonnebrandcrèmes
- Steroide crèmes
- Gecontroleerde UV straling voor *huid verharding*

In verband met de carcinogene effecten van UV-A/B straling, zijn veel artsen
terughoudend met het gebruik van deze therapie. UV-A/B therapie wordt vaak
bewaard voor de behandeling van ernstige PLE. Het is dus van belang dat er
nieuwe mogelijkheden gecreëerd worden voor de behandeling van PLE en daarbij
lijkt Afamelanotide een geschikte kandidaat voor een preventieve therapie.

In deze fase III studie wordt gebruik gemaakt van 16mg Afamelanotide
implantaten, een klein staafje (ongeveer 2cm x 0,15cm) dat onder de huid wordt
aangebracht. Het implantaat geeft in gedurende 10 dagen langzaam Afamelanotide
af. Eenmaal ingebracht, blijft het implantaat in de huid zitten. Nadat
Afamelanotide is afgestaan, zal het implantaat langzaam vanzelf oplossen.
Afamealnotide implantaat is een preventieve behandeling voor patiënten met
Polymorphic Light Eruption (PLE).

Primaire doel
- Onderzoeken of Afamelanotide de ernst van de jeuk bij PLE kan verminderen.

Secondaire doelen
- Onderzoeken of Afamelanotide de frequenties van PLE episoden kan verminderen.
- Onderzoeken of Afamelanotide de duur van PLE episoden kan verkorten.
- Het evalueren van de effecten van Afamelanotide als behandelings medicatie
bij PLE.
- Het evalueren van de effecten van Afamelanotide op de kwaliteit van leven van
PLE patienten.
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van Afamelanotide op
basis van waargenomen bijwerkingen.

120 patienten zullen worden opgenomen in dit onderzoek. Deze patienten dienen
een gedocumenteerde ziektegeschiedenis en/of positieve diagnose van matige tot
ernstige PLE te hebben om te kunnen deelnemen aan dit onderzoek. Potentiele
deelnemers aan dit onderzoek zullen worden geselecteerd uit alle bestanden van
het onderzoekscentrum.

Patienten zullen worden gerandomiseerd ten einde Afamelanotide of placebo
behandeling te ontvangen in een verhouding van 1:1 en zullen gedurende 12
maanden worden behandeld.

Analyse van effectiviteit en veiligheid zal worden gedaan door het vergelijken
van data na behandeling met Afamelanotide en data na behandeling met placebo.

Tweemalige interventie door het inbrengen van implantaat onder de huid.

(1) Profylactische fototherapie zal niet worden aangeboden. Een nadeel hiervan
is dat patiënten in de zomer PLE klachten kunnen krijgen. Fototherapie hoort
daar en tegen niet bij de standaard therapie omdat het de kans op huidkanker
vergroot.

(2) Bijwerkingen van afamelanotide. De bijwerkingen die zijn geassocieerd met
afamelanotide worden waargenomen bij 10-20% van de patiënten. Deze bijwerkingen
bestaan uit misselijkheid, flushing en gastrointestinale problemen, dit komt
respectievelijk 20%, 14% en 10% voor. De bijwerkingen worden over het algemeen
als mild ervaren en houden niet langer dan 1 of 2 dagen aan. Andere
bijwerkingen die zijn gerapporteerd zijn; hoofdpijn, chemische smaak in de
mond, gapen, spierpijn, diarree, licht gevoel in het hoofd en nerveusiteit.
Onregelmatige verkleuring van de huid, het donker worden van moedervlekken en
sproeten zijn ook gerapporteerd.

(3) Het implantaat is een steriele biologisch afbreekbaar en biocompatible
poly(D,L*lactide*co*glycolide) polymeer, wat 16 mg afamelanotide bevat. Het
placebo implantaat is identiek aan het implantaat, maar bevat geen
afamelanotide. De implantaten bevatten geen andere stoffen. De implantaten zijn
gemaakt door SurModics Pharmaceuticals, Birmingham, Alabama, USA.

(4) Implantaat procedure * het grootste nadeel is de pijnlijke en mogelijke
blauwe plek die kan ontstaan na het inbrengen van het implantaat, deze klachten
zullen binnen een paar dagen verdwijnen. Minder vaak waargenomen bijwerkingen
zijn een infectie,of een bloeding na het inbrengen van het implantaat in de
huid. Een andere mogelijke bijwerking is intolerantie voor Afamelanotide. Als
deze bijwerkingen zich ontwikkelen, dan zal het implantaat chirurgisch worden
verwijderd.

(5) Venapunctie * Het grootste risico is de het krijgen van een pijnlijke en
blauwe plek ter plaatse van de injectie. Een minder vaak waargenomen bijwerking
is flauwvallen of het krijgen van een infectie of een bloeding terplaatste van
de venapunctie.