Experimentele humane malaria infectie door middel van intradermale injectie van Plasmodium falciparum sporozoiten (PfSPZ Challenge)

Experimentele humane malaria infectie studies zijn algemeen geaccepteerd als
model om potentiele malaria vaccins and anti-malaria medicatie te testen. Tot
nu werden deze studies uitgevoerd met behulp van geinfecteerde muggen.
Recentelijk heeft Sanaria de technische problemen met betrekking tot de
productie van aseptische, gezuiverde en gecryopreserveerde Plasmodium
falciparum sporozoiten overwonnen. Het uitvoeren van experimentele humane
malaria infectie studies met behulp van aseptische, gezuiverde en
gecryopreserveerde sporozoiten heeft duidelijke voordelen boven het gebruik van
infectieuze muggen, vanwege een betere dosis bepaling, standaardisatie en het
voorkomen van batch verschillen in sequentiele klinische studies. Deze huidige
studie is opgezet om de dosis te bepalen van aseptische, opgezuiverde en
gecryopreserveerde sporozoiten (PfSPZ Challenge) die nodig is voor het gebruik
in experimentele humane malaria infecties.

• Primaire doelstelling: Het bereiken van 100% infectie in humane vrijwilligers
door intradermale injectie van aseptische, opgezuiverde en gecryopreserveerde
Pf sporozoiten (PfSPZ Challenge).
• Secundaire doelstelling: Het vergelijken van parasiet kinetiek tussen
verschillende dosis van intradermaal toegediende PfSPZ Challenge.
• Tertiaire doelstelling: Het vergelijken van immuun responsen in vrijwilligers
blootgesteld aan verschilende doses intradermaal toegediende PfSPZ Challenge.
• Exploratoire doelstelling: Het uitdiepen van de pathofysiologie van vroege
malaria infectie, met specifieke aandacht voor stolling, endotheelactivatie,
complement activatie en VAR gen expressie.

single center, open label, varierende dosis

Groepen van 6 vrijwilligers zullen intradermaal geinjecteerd worden met PfSPZ Challenge. Groepen worden 21 dagen na elkaar geinjecteerd. Drie verschillende dosis van PfSPZ Challenge zullen toegediend worden, volgens het schema gegeven in de samenvatting van het Clinical Trial Protocol. Criteria voor de behandeling met een curatief regiem Malarone® (250 mg atovaquone en 100 mg proguanil) zijn als volgt: • Positieve dikke druppel tijdens reguliere studiebezoek • Symptomen passen bij malaria en een positieve dikke druppel • Op verzoek van de studie arts of safety monitor • Op verzoek van de vrijwilliger • Op dag 21 na de challenge, als de vrijwilliger nog dikke druppel negatief is • Als de hs Troponine T (Roche) > 0.1 µg/ml en op advies van de cardioloog • Als thrombocyten < 75 x 10e9/l • Afhankelijk van afwijkende waarden voor LDH, d-dimeer, ADAMTS13 en fragmentocyten, volgens het schema in sectie 6.2.1. De dosering zal als volgt zijn: dagelijks 4 tabletten Malarone® (elk tablet bevat 250 mg atovaquone en 100 mg proguanil), gedurende drie dagen, volgens SWAB richtlijnen. Vrijwilligers worden na behandeling nog ten minste twee maal gecontroleerd op aanwezigheid van parasieten door middel van dikke druppel onderzoek.

Voordelen: Vrijwilligers ondervinden geen voordeel van deelname aan de studie.
Vrijwilligers worden geadviseerd om in de toekomst de reguliere malaria
profylaxe te nemen bij reizen naar malaria endemische gebieden.
Risico's: De risico's voor vrijwilligers zijn verbonden aan het hebben van
(vroege) P. falciparum malaria infectie en bijwerkingen van Malarone®
behandeling.
Belasting: Vrijwilligers worden onderworpen aan een korte periode (35 dagen)
van intensieve klinische monitoring met frequente bezoeken (tot drie maal per
dag) en bloedonderzoek. Het is niet te voorspellen wanneer vrijwilligers een
positieve dikke druppel zal ontwikkelen, dus het is onmogelijk om per
vrijwilliger het exacte aantal bezoeken en bloedafnames te geven. Het maximale
aantal bezoeken indien de vrijwilliger niet dikke druppel positief wordt is 43
met een maximale hoeveelheid bloedafname van 500 mL. Daarnaast wordt er
lichamelijk onderzoek verricht en zal vrijwilligers gevraagd worden om een
dagboek bij te houden.