Humorale en cellulaire immuunrespons na influenza vaccinatie bij patienten met vermoeidheid na de behandeling van kanker en bij patienten met het chronisch vermoeidheidssyndroom.

Moeheid tijdens -maar ook lang na- curatieve behandeling voor kanker is een
ernstig en invaliderend probleem. De prevalentie van vermoeidheid bij
kankerpatiënten die chemo- en/of radiotherapie ondergaan wordt geschat op 70
tot 96%. Van de ziektevrije kankerpatiënten blijft 20 tot 40% vermoeid op de
lange termijn, dat wil zeggen minimaal 1 jaar na het afronden van de
behandeling. Deze patiënten geven aan dat moeheid een frequent voorkomende
klacht is die de kwaliteit van leven beperkt. Eigenschappen van de tumor of de
behandeling ervan lijken tot op heden niet gerelateerd te zijn aan de
vermoeidheid. Echter, patiënten die alleen een operatie hebben ondergaan hebben
minder kans om vermoeid te blijven op de lange termijn en patiënten die met
meer agressieve behandelingen zijn behandeld hebben een grotere kans om na deze
behandelingen vermoeid te blijven. De literatuur suggereert dat cognitieve
gedragstherapie, speciaal ontwikkeld voor patiënten met vermoeidheid na kanker
(VNK), en een home-based fysiek activiteitenprogramma, effectieve
behandelopties zijn voor VNK.
Hoewel het nu mogelijk is om VNK effectief te behandelen, is er tot dusver geen
oorzaak gevonden voor VNK. Er zijn verschillende hypotheses beschreven die VNK
zouden kunnen verklaren, waaronder disregulatie van serotonine in de hersenen,
disregulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as, verstoring van de
biologische klok, afwijkingen in het spier/ATP-metabolisme en activatie van de
nervus vagus. Een andere mogelijke verklaring voor VNK is dat patiënten met VNK
een (subtiele) verstoring hebben in de immuunrespons. Activatie van het
immuunsysteem, als reactie op de tumor of op de behandeling ervan, leidt tot
het vrijkomen van cytokines en andere immuunfactoren. Cytokines spelen een
kritieke rol in de aangeboren en de verworven immuunrespons, maar mediëren ook
symptomen zoals vermoeidheid. De meeste van deze veranderingen in
immuunparameters normaliseren na het afronden van de behandeling, maar de
mogelijkheid bestaat dat er (subtiele) verschillen blijven bestaan die VNK
(deels) zouden kunnen verklaren. Schubert et al publiceerde in 2007 een review
over de associatie tussen kankergerelateerde vermoeidheid en de aanwezigheid
van ontstekingsmarkers in het bloed en vond een significant positieve
correlatie tussen kankergerelateerde vermoeidheid en niveaus van
ontstekingsmarkers in de circulatie. Naast (subtiele) verschillen in cytokine
levels tussen vermoeide en niet-vermoeide ziektevrije kankeroverlevenden zijn
er ook aanwijzingen in de literatuur dat er variaties bestaan tussen deze twee
groepen in het voorkomen van cytokine producerende cellen in het bloed.
Een andere patiëntengroep die last heeft van ernstige
vermoeidheidsverschijnselen zijn patiënten met het chronisch
vermoeidheidssyndroom (CVS). De geschatte wereldwijde prevalentie van CVS is
0.4-1%. Nederland telt in totaal tenminste 100.000 patiënten met chronische
vermoeidheid, waarvan 30.000 tot 40.000 met CVS. In tegenstelling tot
vermoeidheid bij patiënten met VNK is er bij patiënten met CVS geen duidelijk
uitlokkend moment aan te wijzen voor de vermoeidheid. Er is sprake van CVS als:
er ernstige, aanhoudende of telkens terugkerende vermoeidheidsklachten aanwezig
zijn die niet aanzienlijk verbeteren door rust en die niet het gevolg zijn van
voortdurende inspanning, de vermoeidheid heeft geleid tot forse afname van
vroegere niveaus van beroepsmatig, sociaal en/of persoonlijk functioneren, voor
deze klachten is geen lichamelijk verklaring te vinden en de klachten bestaan
tenminste zes maanden.
Ook voor patiënten met CVS is er cognitieve gedragstherapie ontwikkeld, die
bewezen effectief is, maar ook het pathofysiologisch mechanisme achter CVS is
nog steeds niet duidelijk. Hypotheses die CVS zouden kunnen verklaren zijn
onder andere morfologische en metabole verschillen in het brein, verminderde
centrale activatie van spieren, een neuroendocriene verstoring of een
cognitieve dysfunctie als reactie op een bepaalde stimulus. Een andere
hypothese is dat de functie van het centrale zenuwstelsel zou zijn aangedaan,
wat het resultaat zou zijn van een abnormale immuunrespons. Er zijn reeds
studies uitgevoerd die bewijs hebben gezocht voor een verstoring in immuniteit
in patiënten met CVS: een verstoorde cytokines huishouding, een verlaagde
functie van specifieke ontstekingscellen, de aanwezigheid van autoantilichamen
en een verlaagde T-cel respons op specifieke antigenen is gerapporteerd. Het is
dus goed mogelijk dat er ook in deze patiëntengroep (subtiele) verstoringen
bestaan in de immuunrespons, welke de vermoeidheid (deels) zouden kunnen
verklaren.
Hoewel er dus overeenkomsten bestaan tussen patiënten met VNK en patiënten met
CVS, zijn ook verschillen aan te wijzen tussen beide patiëntengroepen.
Patiënten met CVS scoren namelijk problematischer met betrekking tot
vermoeidheid, functionele beperkingen, fysieke activiteit, pijn en
self-efficacy.
De vraag is derhalve of VNK en CVS te verklaren zijn door eenzelfde
immunologisch pathofysiologisch mechanisme. Nog niet eerder is de immuunrespons
van beide patiëntengroepen (VNK en CVS) rechtstreeks met elkaar vergeleken. Met
behulp van de hier voorgestelde exploratieve studie willen we meer inzicht
krijgen in de werking van de humorale en de cellulaire immuunrespons bij
patiënten met VNK en CVS. Een ideale situatie om het immuunsysteem te
bestuderen is in een geactiveerde staat, zoals na vaccinatie. In deze studie
zullen wij het griepvaccin gebruiken om het immuunsysteem te activeren en
bestuderen.

Door middel van deze exploratieve studie willen we antwoord krijgen op de
volgende vragen:
• Verschilt de humorale of cellulaire immuunrespons na influenza vaccinatie bij
vermoeide patiënten (met VNK of CVS) van niet-vermoeide patiënten?
• Verschilt de humorale of cellulaire immuunrespons na influenza vaccinatie
tussen patiënten met VNK en patiënten met CVS?

De immuunrespons op de griepvaccinatie is het grootst bij de eerste vaccinatie.
Deze studie richt zich daarom op patiënten/gezonde controles die nog niet
eerder een griepvaccinatie hebben ontvangen. De nationale influenzavaccinatie
vindt ieder jaar plaats tussen half oktober en half november. Patiënten/gezonde
controles die meedoen aan het onderzoek hebben tot op heden nog nooit, of
hebben dit jaar voor de eerste maal, een oproep ontvangen van de huisarts voor
de influenzavaccinatie. De patiënt/gezonde controle beslist uiteraard zelf of
hij deel wil nemen aan de studie en daarmee ook of hij de vaccinatie al dan
niet wil ontvangen.

Bij 20 patiënten met VNK en bij 20 patiënten met CVS zal gekeken worden naar
het effect van vermoeidheid op de immuunrespons na influenza vaccinatie. Als
controle groep voor patiënten met VNK zullen 20 patiënten zonder VNK, maar bij
wie wel kanker voorkomt in de ziektegeschiedenis, meedoen aan het onderzoek.
Tevens zullen 20 gezonde controles gevraagd worden deel te nemen, bij wie geen
kanker in de ziektegeschiedenis voorkomt en bij wie geen sprake is van CVS. De
verschillende groepen zullen zo goed mogelijk gematched worden op leeftijd en
geslacht.

Het onderzoek vindt plaats in het UMC St. Radboud te Nijmegen. Alle patiënten
zijn in dit ziekenhuis onder behandeling geweest voor kanker (patiënten met VNK
en patiënten zonder VNK) of zijn verwezen naar het Nijmeegs Kenniscentrum
Chronische Vermoeidheid (NKCV; patiënten met CVS). De gezonde controles zullen
via huisartsenpraktijken worden benaderd. Er zal een minimale leeftijd van 18
jaar en een maximale leeftijd van 60 jaar aangehouden worden. Sinds 2008
krijgen alle mensen die 60 jaar of ouder zijn een influenzavaccinatie
aangeboden.

Mensen die in aanmerking komen om als gezonde controle deel te nemen aan het
onderzoek zullen via hun huisarts worden benaderd met uitleg over de studie.
Deze personen krijgen de vraag of zij, indien zij nog nooit eerder een oproep
hebben gehad voor de griepvaccinatie of indien zij voor de eerste maal een
oproep zullen ontvangen vanwege de leeftijd, deel willen nemen aan het
onderzoek in de griepvaccinatie-periode.
Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek zullen via hun behandelaar
worden benaderd met uitleg over de studie. De patiënten krijgen de vraag of
zij, indien zij nog nooit eerder een oproep hebben gehad voor de
griepvaccinatie of indien zij voor de eerste maal een oproep zullen ontvangen,
deel willen nemen aan het onderzoek in de griepvaccinatie-periode.
Indien de patiënt en/of de gezonde controle toestemming geeft voor het
onderzoek wordt er een afspraak gemaakt op de polikliniek Medische Oncologie
bij de onderzoeksassistente en tevens zal de huisarts van de patiënten
geïnformeerd worden over het onderzoek.

De 1e afspraak (dag 1) zal plaatsvinden tussen half oktober en half november,
omdat dit de periode is waarin landelijk de griepvaccinatie plaatsvindt. Indien
mogelijk zullen de afspraken gecombineerd worden met routine controles in het
UMC St. Radboud. De patiënt/gezonde controle zal gevraagd worden een lijstje
mee te nemen van het huidige medicatiegebruik en van de twee weken daarvoor.
Op de polikliniek zal, nadat het informed consent formulier getekend is, 103 ml
bloed afgenomen worden en zal de patiënt/gezonde controle een korte vragenlijst
invullen over het huidige medicatiegebruik (zie bijlage 1). Hierna zal de
patiënt/gezonde controle van de onderzoeksassistente de influenzavaccinatie
krijgen. De patiënt/gezonde controle zal gevraagd worden om contact op te nemen
met de onderzoeksassistente in geval van symptomen van influenza, zodat de
ernst en de duur van de klachten vastgelegd kunnen worden.
Vervolgens zal op dag 8 en dag 22 van het onderzoek de patiënt opnieuw naar de
polikliniek komen voor bloedafname, 83 ml per keer, door de
onderzoeksassistent.
De bloedafnames zullen zo veel mogelijk gecombineerd worden met eventuele
reguliere bloedprikken. Verdere controles van de patiënten zullen verlopen
volgens het normale routine schema bij de eigen oncoloog.
In april zal de onderzoeksassistente nog één maal telefonisch contact hebben
met de patiënt/gezonde controle om na te gaan of er mogelijk een infectie met
influenza heeft plaatsgevonden in het afgelopen half jaar.
Patiënten/gezonde controles zullen, indien gewenst, een reiskostenvergoeding
ontvangen voor dit onderzoek.

De belasting bestaat met name uit de tijdsinvestering voor de bezoeken aan het
UMC St. Radboud plus de bloedafnames en de griepprik. De griepprik kan de
eerste dag wat pijn, roodheid of een lichte zwelling veroorzaken op de plaats
van de prik (de bovenarm). Dit gaat vanzelf over binnen één tot twee dagen. De
griepprik kan geen griep veroorzaken. Klachten als lusteloosheid, hoofdpijn en
verhoging zijn zeldzaam, maar kunnen voorkomen op de dag nadat de griepprik is
toegediend. Als de exclusiecriteria in acht worden genomen, zijn er verder geen
risico's verbonden aan deelname aan deze studie.