Dubbelblind gerandomizeerd onderzoek met parallelle groepen naar de effecten van aliskiren plus amlodipine en amlodipine alleen op zwelling van enkel en voet bij patiënten met milde tot matige hoge bloeddruk die de onderzoeksgeneesmiddelen niet eerder hebben gebruikt.

Het renine-angiotensine-systeem (RAS) speelt een belangrijke rol bij de
regulatie van de arteriële bloeddruk en de pathogenese van hypertensie.
Aliskiren is het eerste middel uit een nieuwe groep antihypertensiva; het remt
rechtstreeks het enzym renine. Amlodipine is een langwerkende
calciumkanaalblokker van het dihydropyrine-type en wordt van alle middelen van
dit type het vaakst voorgeschreven. De klinische werkzaamheid van dit middel
bij het verlagen van de bloeddruk is aangetoond bij een groot aantal patiënten
met hypertensie. Enkeloedeem is een van de meest voorkomende bijwerkingen van
anithypertensieve therapie met calciumkanaalblokkers.

Primair doel:
Evaluatie en vergelijking van de effecten van aliskiren/amlodipine en
amlodipine op voetoedeem na een behandeling van vier weken, gemeten aan de hand
van de enkel voetomvang (waterverplaatsingsmethode) bij patiënten met milde tot
matige hypertensie.

Secundair doel:
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van aliskiren/amlodipine en
amlodipine bij patiënten met milde tot matige hypertensie.

Dit onderzoek is opgezet als een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd
onderzoek met parallelle groepen bij patiënten met milde tot matige
hypertensie. Het onderzoek omvat een twee weken durende blinde aanloopfase
waarin een placebo wordt ingenomen.

In totaal worden er 88 mannen en vrouwen met hypertensie in het onderzoek
opgenomen en door middel van randomisatie gelijk verdeeld over twee
behandelgroepen. Elke patiënt neemt deel aan een screeningsperiode (maximaal 14
dagen), een twee weken durende wash-outperiode, een twee weken durende blinde
aanloopperiode, gevolgd door een behandelperiode van vier weken en een
afsluitende evaluatie aan het eind van het onderzoek.

Tijdens de wash-outperiode en de enkelblinde aanloopperiode waarin een placebo
wordt ingenomen, controleren alle patiënten thuis eenmaal daags (*s ochtends)
hun bloeddruk door middel van een bloeddrukmeter. Patiënten moeten zich
terugtrekken uit de wash outperiode of de aanloopperiode als hun bloeddruk
onacceptabele waarden vertoont.

Tijdens elke behandelperiode krijgen de patiënten buiten het ziekenhuis
gedurende één week een van de behandelingen in een lagere dosering. Daarna
wordt de dosis door middel van geforceerde titratie verhoogd tot de voor dit
onderzoek relevante dosis is bereikt. De behandeling wordt vervolgens gedurende
drie weken in die dosering voortgezet.

Patiënten wordt gevraagd op specifieke tijdstippen terug te komen naar de
kliniek voor veiligheidsevaluaties en farmacokinetisch/farmacodynamisch
onderzoek. Farmacodynamisch onderzoek (meting van de enkel-voetomvang) wordt
aan het begin van de behandeling en vier weken daarna uitgevoerd.

Op vergelijkbare wijze worden veiligheidsevaluaties verricht bij de screening,
baseline, aan het eind van week 1 en 4, en aan het eind van het onderzoek. Deze
evaluaties omvatten lichamelijk onderzoek, ecg's, meting van vitale functies,
standaard laboratoriumonderzoek (hematologie, klinische chemie, urineonderzoek)
en controle op (ernstige) ongewenste voorvallen.

SPA100-groep: 150/5 mg/dag aliskiren/amlodipine en een placebo voor amlodipine gedurende de eerste week. Daarna dosisverhogingen tot 300/10 mg/dag aliskiren/amlodipine (2x150/5 mg) en een placebo voor amlodipine gedurende nog eens drie weken. Amlodipine-groep: 5 mg/dag amlodipine en een placebo voor 150/5 mg aliskiren/amlodipine gedurende de eerste week. Daarna dosisverhogingen tot 10 mg/dag amlodipine en een placebo voor 300/10 mg aliskiren/amlodipine (2x150/5 mg) gedurende nog eens drie weken.

Belasting:
Elke patiënt neemt deel aan een screeningsperiode (maximaal 14 dagen), een één
tot drie weken durende wash-outperiode, een twee weken durende blinde
aanloopperiode waarin een placebo wordt ingenomen, gevolgd door een
behandelperiode van vier weken en een afsluitende evaluatie aan het eind van
het onderzoek. Bij het screeningsbezoek - indien de patiënt aan alle
deelname-/uitsluitingscriteria voldoet - wordt de patiënt gevraagd tijdens de
wash-outperiode te stoppen met het gebruik van alle andere antihypertensiva of
het gebruik hiervan af te bouwen. Vervolgens gaat de patiënt een twee weken
durende enkelblinde aanloopfase in, waarin een placebo wordt ingenomen. Tijdens
elke behandelperiode krijgt de patiënt buiten het ziekenhuis gedurende één week
een van de behandelingen in een lagere dosering. Daarna wordt de dosis door
middel van geforceerde titratie verhoogd tot de voor dit onderzoek relevante
dosis is bereikt. De behandeling wordt vervolgens gedurende drie weken in die
dosering voortgezet. Patiënten wordt gevraagd op specifieke tijdstippen terug
te komen naar de kliniek voor veiligheidsevaluaties en
farmacokinetisch/farmacodynamisch onderzoek.
Veiligheidsevaluaties omvatten lichamelijk onderzoek, ecg's, meting van vitale
functies, standaard laboratoriumonderzoek (hematologie, klinische chemie,
urineonderzoek) en controle op (ernstige) ongewenste voorvallen.

Mogelijke risico*s:
Toediening van enkele doses en meerdere doses van de vaste
geneesmiddelencombinatie bij gezonde deelnemers en patiënten met hypertensie
werd goed verdragen en was veilig. De meest voorkomende ongewenste voorvallen
waren perifeer oedeem, hoofdpijn, diarree, duizeligheid en hoesten.
Vergelijkbare ongewenste voorvallen kunnen bij het voorliggende onderzoek
worden verwacht.

Mogelijke voordelen:
Dit onderzoek is opgezet om te evalueren of het toevoegen van aliskiren aan
amlodipine het ontstaan van enkeloedeem kan verminderen bij patiënten met
hypertensie die gedurende vier weken worden behandeld. Er is aangetoond dat de
combinatie van aliskiren en amlodipine (300/10 mg) de bloeddruk effectief
verlaagt. Een verlaging van de bloeddruk zou daarom het belangrijkste voordeel
kunnen zijn voor patiënten die aan dit onderzoek deelnemen. Het is mogelijk dat
patiënten in de SPA-groep group minder last hebben van het ontstaan van
voetoedeem als bijwerking van de behandeling.