Een fase 1a, multicenter, open label, dosis-escalatie studie met BKM120 (oraal toegediend) in volwassen patiënten met uitgebreide solide tumoren

Voor patiënten met uitgebreide solide tumoren zijn de behandelingsmogelijkheden
na standaardtherapie beperkt. Bovendien is de pathologie van diverse tumoren
voor een groot deel afhankelijk van oncogenen en tumorsuppressor genen. De
activiteit van deze oncogenen en tumor suppressor genen en daarmee hun potentie
tot neoplastische transformatie wordt onder andere gemedieerd door continue
PI3K activatie. Bij resistentie op bestaande therapieën lijkt er ook een
relatie te bestaan met een continue PI3K activiteit.
Voor deze categorie patiënten zou een behandeling met BKM120 in de toekomst
wellicht een mogelijkheid zijn.

Primaire doel
Het bepalen van de maximaal verdraagbare dosering (maximum-tolerated dose) van
BKM120 als monotherapie (oraal toegediend) bij patiënten met uitgebreide solide
tumoren.

Secundaire doelen

* De veiligheid en verdraagbaarheid van BKM120 vaststellen
* Het in kaart brengen van het farmacokinetisch profiel bij enkele en
meervoudige doses BKM120
* Het in kaart brengen van de veiligheid en verdraagbaarheid, het
farmacokinetisch en biologisch profiel van BKM120 op de maximaal verdraagbare
dosis
* Het verkrijgen van tekenen van effectiviteit van BKM120
* Het onderzoeken van veranderingen in farmacodynamische markers als maat van
remming van PI3K voor en na de behandeling
* Onderzoeken van het potentiële anti-angiogene effect van BKM120, door het
meten van angiogenese markers (voor en na de behandeling met BKM120)
* Het verzamelen van gegevens over de cellulair anti-tumor activiteit van
BKM120, door het meten van het voorkomen van apotosis en celgroei, in
tumorweefsel en bloed (voor en na behandeling met BKM120)
* Het onderzoeken van de moleculaire status van markers, gerelateerd aan PI3K
signalering in tumorweefsel
* Het verband te begrijpen van de relatie tussen iedere mogelijke klinische
response en veranderingen in 18F-FDG PET, die de remming van de tumoractiviteit
aantonen, als marker voor een vroege response
* Onderzoeken van veranderingen in tumor markers als potentiële surrogaat
indicatoren voor effectiviteit

Fase I (dosis escalatie gedeelte) - oplopende dosering van BKM120 oraal
toegediend (dagelijks) voor het bepalen van de MTD. Startdosering is 12,5 mg /
dag. Er wordt gebruik gemaakt van een aangepast "Bayesian logisticc
regression"model om de MTD te bepalen.
Zodra de MTD bepaald is zal het cohort worden uitgebreid (MTD dose
expansion-arm) tot 22 patiënten.
1 tot 3 patiënten zullen in het eerste cohort worden behandeld. Wanneer bij de
eerste patiënt geen klinisch relevante CTC graad 2 toxiciteit optreedt dan kan
op basis hiervan de dosis te verhogen. Wordt bij de 2de patiënt een toxiciteit
CTC graad 2 of meer geconstateerd dan zullen in de volgende cohorten minimaal 3
patiënten worden behandeld.
De patiënten worden behandeld tot progressie van de ziekte, totdat er
onacceptabele bijwerkingen zijn of totdat de behandelend arts om medische
redenen besluit tot een andere behandeling of totdat de patiënt zijn
medewerking aan de studie terugtrekt.

BKM120, oraal toegediend, start dosis 12,5 mg per dag

BKM120 is nog niet eerder aan mensen toegediend. De mogelijke bijwerkingen van
BKM120 zoals beschreven in het protocol en de Investigator Brochure zijn
gebaseerd op dierproeven:
- invloed op de alvleesklier (glucose en insuline huishouding)
- stijging van de bloeddruk
- effecten op de huid ten gevolge van zonlicht
- afwijkingen in het bloed, beenmerg en lymfesysteem
- diarree
- afwijkingen in zowel de mannelijke als vrouwelijke voortplantingsorganen. Er
is een mogelijkheid is dat mannelijke proefpersonen onvruchtbaar kunnen worden.

Ongemakken en risico's ten gevolge van bloedafname, aanbrengen van een
infuusnaald, afname van huid- en tumorbiopten.

Bij MUGA scans, CT-scans, PET-scans en röntgenfoó's wordt de patiënt
blootgesteld aan straling. Deze straling valt binnen de normen die hiervoor in
ons land gesteld zijn.