Immunisatie met Plasmodium falciparum sporozoiten onder chloroquine versus mefloquine profylaxe

Malaria is een van de belangrijkste infectieziekten in de wereld, met een
enorme impact op kwaliteit van leven en grote bijdrage aan blijvende armoede in
endemische landen. Malaria veroorzaakt 800.000 doden per jaar, waarvan de
meerderheid kinderen jonger dan vijf jaar zijn. De malariaparasiet komt het
lichaam binnen door de huid, via de beet van een geïnfecteerde mug. Vervolgens
invaderen de parasieten de lever en ontwikkelen en vermenigvuldigen ze zich in
de hepatocyten. Na een week barsten de hepatocyten open en komen de parasieten
vrij in het bloed, wat leidt tot de klinische symptomen van de ziekte.
Als unieke mogelijkheid om malaria immunologie en effectiviteit van
immunisatiestrategieen te onderzoeken, is er een protocol ontwikkeld om
gecontroleerde humane malaria infecties (CHMIs) te verrichten. CHMIs worden
over het algemeen verricht in een kleine groep malarianaïeve vrijwilligers, die
geïnfecteerd worden door middel van de beten van Plasmodium falciparum
geïnfecteerde laboratorium-gekweekte Anopheles muggen. Hoewel malaria een
potentieel zeer ernstige of zelfs dodelijke ziekte is, kan het snel en
effectief genezen worden in het vroege fase van de bloed infectie, wanneer het
risico op complicaties vrijwel nihil is.
Wij hebben voorheen aangetoond dat gezonde vrijwilligers beschermd kunnen
worden tegen een muggen (sporozoiten) challenge door te immuniseren met
sporozoiten (d.m.v muggenbeten) onder chloroquine profylaxe (CPS immunisatie).
Opvallend is dat wij in staat waren om vrijwilligers voor 100% te beschermen
door middel van CPS immunisatie met slechts 45 geïnfecteerde muggenbeten,
spectaculair 20-maal effectiever dan de 1000 beten die noodzakelijk zijn in het
model met bestraalde muggen. Een mogelijke verklaring voor deze effectiviteit
is de bijdrage van de bekende immuunmodulerende effecten van chloroquine aan de
inductie van protectieve immuniteit. Het doel van deze studie is om het
mogelijke immuunmodulerende effect van chloroquine te onderzoeken door
immunisatie met Pf sporozoiten onder chloroquine te vergelijken met immunisatie
onder mefloquine profylaxe. Mefloquine heeft hetzelfde antimalaria effect als
chloroquine, maar niet de immunmodulerende effecten die bekend zijn van
chloroquine.

Primaire doelstelling:
Het vergelijken van de bescherming tegen een gecontroleerde Plasmodium
falciparum infectie na immunisatie met sporozoiten onder chloroquine profylaxe
met immunisatie onder mefloquine profylaxe.

Secundaire doelstellingen:
- bestuderen en vergelijken van de ontwikkeling van de parasitemie na challenge
tussen studiegroepen
- analyseren en vergelijken van de immuunrespons tussen de studiegroepen

Single centre, dubbel-blind, gerandomiseerd.

Voordelen: Geen enkele van de vrijwilligers ervaart een voordeel door deelname
aan de studie. Zelfs als vrijwilligers beschermd blijken tegen P. falciparum na
de challenge, zou dit niet voor veldsituatie hoeven te gelden. Alle
vrijwilligers wordt dus geadviseerd om de standaard malaria profylaxe te
gebruiken bij toekomstige reizen naar endemische gebieden.

Risico's: De risico's voor vrijwilligers zijn gerelateerd aan expositie aan
vroege P. falciparum infectie en bijwerkingen van chloroquine of mefloquine
profylaxe en Malarone® behandeling.

Belasting: De studie omvat een immunisatieperiode van drie maanden waarin de
vrijwilligers worden geimmuniseerd met muggenbeten in iedere eerste week van de
maand. In de tweede week moeten zij het studiecentrum vijf keer bezoeken.
Gedurende deze drie maanden moeten de vrijwilligers wekelijkse chloroquine of
mefloquine profylaxe gebruiken. Na de challenge volgt een korte periode (35
dagen) van intensieve klinische monitoring met frequente bezoeken en
bloedonderzoeken. Omdat het niet te voorspellen is of en wanneer vrijwilligers
dikke druppel positief zullen worden, het exacte aantal bezoeken kan niet
tevoren gesteld worden. Echter, het maximale aantal (in het geval een
proefpersoon niet dikke druppel positief wordt) van bezoeken en bloedafnames is
65 met een maximale hoeveelheid afgenomen bloed van 1000 mL. In aanvulling
hierop zal van proefpersonen gevraagd worden om af en toe lichamelijk onderzoek
te ondergaan en worden proefpersonen gevraagd om een dagboek bij te houden.