Het effect van verlaging van lipiden met Acipimox op de mitochondriele functie van de skeletspier en het hart.

Vetzucht is in onze Westerse maatschappij een groeiend probleem. Vetstapeling
in de skeletspier en in het hart worden geassocieerd met insuline resistentie
(zoals gezien wordt in type 2 diabetes) en cardiomyopathie (uiteindelijk
leidend tot hartfalen). Voor de skeletspier werd reeds gesuggereerd dat
lipotoxiciteit (schade door vetstapeling) leidt tot mitochondriele dysfunctie.
Maar of vetstapeling in het hart eveneens leidt tot mitochondriele dysfunctie
en of dit ten grondslag ligt aan diabetische cardiomyopatie blijft onbekend.
Verheldering hiervan kan leiden tot een beter inzicht in de lipotoxische
mechanismen en de etiologie van type 2 diabetes en zijn comorbiditeiten.
Ondanks dat het is aangetoond dat een antilipolytisch medicament de insuline
sensitiviteit kan verhogen, is het effect van verlaging van het vetgehalte van
het hart en de verandering van de mitochondriele functie hierbij, helaas nooit
bestudeerd.

Het doel van dit onderzoek is om te onderzoeken of 1) verlaging van het
vetgehalte van het hart en de skeletspier leidt tot een verbetering van de
mitochondriele functie in type 2 diabeten, en 2) of dit effect gepaard gaat met
een verbeterde uncoupling en een lagere radicalen productie?

Type 2 diabeten en BMI-gematchde mannelijke proefpersonen zullen geincludeerd
worden. De controle proefpersonen ondergaan alleen de basale metingen, echter
de diabeten doen zowel de basale metingen als de interventie in een
gerandomiseerd en geblindeerd cross-over design. Hierbij zullen zij beiden een
vetverlagend midden (Acipimox) of een placebo krijgen gedurende een 2 weekse
interventie periode. Gedurende deze behandelingen zal de diabetes medicatie
gestopt worden. Voor het onderzoek en na de 1e en de 2e interventie methode
(cross-over design) zullen Basale metingen plaatsvinden, waarbij het cardiale
vetgehalte, de energiestatus van het hart de spier (als maat voor
mitochondriele functie) en vetstapeling in de lever bepaald zullen worden
m.b.v. MRS/MRI. De hartfunctie zal mbv echo-doppler bepaald worden. Daarnaast
zal men bij deze basale metingen een insulin sensitiviteitstest plaatsvinden en
zal men spierbiopten nemen om de mitochondriele functie te bepalen. Tussen de 2
interventie perioden zit een rustperiode van 4 weken.

Proefpersonen krijgen Acipimox of een placebo in een willekeurige volgorde.Acipimox is een geregistreerd geneesmiddel, dat de vrije vetzuren verlaagd door het remmen van HSL (een lipolytisch enzym) in perifeer adipeus weefsel. Er zijn geen ernstige bijwerkingen bekend, anders dan zeer zeldzame anafylactische reacties.

Voor de start van de studie zullen de proefpersonen gescreend worden om te
bepalen of ze geschikt zijn voor de studie. Daarna worden ze gerandomiseerd
voor het onderzoek. Controle proefepersonen moeten zich 3 maal en diabeten 7
maal naar de Universiteit begeven (screening en dag -2/-1/14/15/56/57)
gedurende een periode van 8 weken. Tijdens deze bezoeken aan de universiteit
zullen ze 3x een hyperinsulinemic-euglycemic clamp met 1 spierbiopt, 3 echo's
en 6 MRS/MRI sessies ondergaan. (controle proefpersonen slechts 1 clamp, met 1
biopt, 1 echo en 2 scan sessies).