Open-label fase 1 onderzoek om het effect van meervoudige doseringen tasquinimod op de farmacodynamiek en farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van warfarin te onderzoeken in gezonde vrijwilligers

Tasquinimod is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van prostaat kanker; het middel bevindt zich nog in de
ontwikkelingsfase. Warfarine is een medicijn ter behandeling en preventie van
schadelijke bloed stolsels (trombose) en wordt veel aan patiënten met prostaat
kanker gegeven. Naar aanleiding van een eerdere interactie studie, met andere
componenten, wordt verwacht dat tasquinimod de farmacokinetiek en daardoor ook
de effecten van warfarine kan beïnvloeden. De huidige studie zal meer
duidelijkheid kunnen geven over de potentiële interactie tussen tasquinimod en
warfarine.

Primair:
Om het effect van meervoudige doseringen tasquinimod op de farmacodynamiek van
een enkelvoudige dosering van warfarine te onderzoeken

Secundair:
- Om het effect van meervoudige doseringen tasquinimod op de farmacokinetiek
van een enkelvoudige dosering van warfarine te onderzoeken
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudige doseringen tasquinimod
en enkelvoudige dosering warfarine te onderzoeken

Design:
Dit is een open-label, crossover studie in vaste volgorde met gezonde
vrijwilligers. Vrijwilligers zullen een enkelvoudige dosis warfarine toegediend
krijgen op dag 1 van periode 1, gevolgd door 7 dagen beoordelingen en washout.
Vervolgens zullen de vrijwilligers in de tweede periode van dag 1 tot en met
dag 14 tasquinimod en op dag 9 van periode 2 warfarine toegediend krijgen. Alle
vrijwilligers ontvangen dezelfde behandeling.

Behandelingen:
15 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers zullen in 2 perioden als
volgt behandeld worden:
Periode 1: een enkelvoudige orale dosis 25-mg warfarine op dag 1 gevolgd door 7
dagen beoordelingen en washout.
Periode 2: een meervoudige dagelijkse dosis 0.5-mg tasquinimod op dag 1 tot en
met dag 14 en een enkelvoudige orale dosis 25-mg warfarine op dag 9.

Procedures en handelingen:
Voorkeuring: medische geschiedenis, demografische data (inclusief
lichaamsgewicht en lengte), klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie,
hematologie, stolling en urineonderzoek), alcohol en drugs testen,
zwangerschapstest (alleen vrouwen), HBsAg, HCV en HIV 1/2, vitale functies
(inclusief systolische en diastolische bloeddruk (in liggende toestand),
polsslag, ademfrequentie en lichaamstemperatuur), ECG, lichamelijk onderzoek,
bijwerkingen, medicatiegebruik; genotypering: voor cytochroom P (CYP) 450 2C9
en VKOR1C

Nakeuring: klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en
urineonderzoek), vitale functies (inclusief systolische en diastolische
bloeddruk (in liggende toestand), polsslag, ademfrequentie en
lichaamstemperatuur), ECG, lichamelijk onderzoek, zwangerschapstest (alleen
vrouwen), bijwerkingen en medicatiegebruik.

Elke opname: drugs en alcohol screen, zwangerschapstest (alleen vrouwen),
bijwerkingen en gelijktijdige medicatie.

Observatie periode: 2 perioden in de kliniek
Periode 1: van middag dag -1 tot ochtend dag 3 en dagelijkse ambulante bezoeken
tot en met dag 7 (Dag 7 van periode 1 is ook Dag -1 van periode 2)
Peroide 2: van ochtend dag -1 tot ochtend dag 15 (een follow-up bezoek zal
plaatsvinden 7-10 dagen na dag 14 van de tasquinimod dosering)

Bloedmonsters:
- voor PK van R-warfarine en S-warfarine in plasma: pre-dosis en 1, 2, 4, 6, 8,
12, 24, 36, 48, 72, 96, 120 en 144 uur na dosering van warfarine op dag 1 van
periode 1 en dag 9 van periode 2
- voor PK van tasquinimod in plasma: in periode 2, pre-dosis (tasquinimod) op
dag 1, 3, 5 en 6 en op dag 7 en 8, pre-dosis en 2. 4. 8. 12 en 24 uur na
tasquinimod dosering (analyse optioneel; te bepalen na afronding van
behandeling)
- voor PD: monsters voor international normalised ratio (INR): 2 samples,
tenminste 10 minuten ertussen, in het uur voor dosering (warfarine) en 8, 24,
48, 72, 96, 120 en 144 uur na warfarine dosering op dag 1 van periode 1 en dag
9 van periode 2
- voor genotypering van CYP2C9 en VKOR1C: eenmaal (bij voorkeur op Dag 1)

Veiligheidsmaatregelen: bijwerkingen en medicatiegebruik: bijgehouden vanaf het
moment dat het ICF is ondertekend tot afronding laatste bezoek; klinisch
laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en urineonderzoek):
voorkeuring, 4 uur post-dosis (warfarine) op dag 1 en 3 van periode 1, 4 uur
post-dosis op dag 1, 3, 8 en 10 in periode 2, en bij de nakeuring: vitale
functies (inclusief systolische en diastolische bloeddruk (in liggende
toestand), polsslag, ademfrequentie en lichaamstemperatuur): tijdens keuring,
eenmaaldaags 2 tot 4 uur na dosering op verblijfsdagen in de kliniek en bij de
nakeuring; ECG: keuring, 4 uur post-dosis (warfarine) op dag 1 en dag 3 in
periode 1, 4 uur post-dosis op dag 1, 3, 8 en 10 in periode 2, en bij de
nakeuring; lichamelijk onderzoek:bij de keuring, dag 3 van periode 1, dag 10
van periode 2 en bij de nakeuring

Studiemedicatie: Actieve substantie: tasquinimod Activiteit: anti-angiongeen Indicatie: niet van toepassing Sterkte: 0.5 mg Doseringsvorm: orale capsule Actieve substantie: warfarine Activiteit: anti-coagulerend Indicatie: niet van toepassing Sterkte: 25 mg Doseringsvorm: orale tablet Behandeling: Alle 15 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers zullen in 2 perioden als volgt behandeld worden: Periode 1: een enkelvoudige orale dosis 25-mg warfarine op dag 1 gevolgd door 7 dagen beoordelingen en washout. Periode 2: een meervoudige dagelijkse dosis 0.5-mg tasquinimod op dag 1 tot en met dag 14 en een enkelvoudige orale dosis 25-mg warfarine op dag 9.

Risico's
Procedures:
pijn, lichte bloedingen, hematoom, mogelijk een infectie

Medicatie:
Tasquinimod: De meest frequente bijwerkingen in gezonde vrijwilligers waren
spier- en gewrichtspijn, vermoeidheid, duizeligheid en hoofdpijn.

Warfarine: De meest voorkomende bijwerking van warfarine gebruik is een
verhoogde kans op bloedingen