Open-label fase 1 onderzoek om het effect te onderzoeken van meervoudige doseringen rifampicine op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering tasquinimod

Tasquinimod is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van prostaat kanker. Daarnaast is het goed mogelijk dat tasquinimod
in de toekomst ook voor andere indicaties gebruikt kan worden.

Rifampicine is een geregistreerd middel dat wordt voorgeschreven bij infecties
veroorzaakt door bacteriën, zoals tuberculose en lepra..
Rifampicine induceert het enzym CYP3A4. Tasquinimod wordt door dit zelfde enzym
afgebroken. Inductie van de activiteit van CYP3A4 door rifampicine kan de
afbraak van tasquinimod beïnvloeden, wat kan leiden tot een verlaging van de
concentratie tasquinimod in het bloed en een mogelijke verandering van de
concentraties van de metabolieten.
.
Dit onderzoek zal meer duidelijkheid kunnen geven over het mogelijke effect van
rifampicine op de concentraties van tasquinimod in het lichaam.

Primair: Om het effect van meervoudige doseringen rifampicine op de
farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van tasquinimod te onderzoeken.

Secundair:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudige doseringen rifampicine
en enkelvoudige dosering tasquinimod te onderzoeken.

Design
Dit is een open-label, crossover studie in vaste volgorde met gezonde
vrijwilligers. Vrijwilligers zullen een enkelvoudige dosis tasquinimod
toegediend krijgen op dag 1 van periode 1, gevolgd door 7 dagen beoordelingen
en washout. Vervolgens zullen de vrijwilligers in de tweede periode van dag 1
tot en met dag 13 rifampicine en op dag 8 van periode 2 tasquinimod toegediend
krijgen. Alle vrijwilligers ontvangen dezelfde behandeling.

Behandelingen
12 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers zullen in 2 perioden als
volgt behandeld worden:
Periode 1: een enkelvoudige orale dosis 0.5-mg tasquinimod op dag 1 gevolgd
door 7 dagen beoordelingen en washout.
Periode 2: een meervoudige dagelijkse dosis 600-mg rifampicine op dag 1 tot en
met dag 13 en een enkelvoudige orale dosis 0.5-mg tasquinimod op dag 8.
Tasquinimod en rifampicine zullen nuchter worden toegediend.

Procedures en handelingen
Voorkeuring:
medische geschiedenis, demografische data (inclusief lichaamsgewicht en
lengte), klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie,
stolling en urineonderzoek), alcohol en drugs testen, zwangerschapstest (alleen
vrouwen), HBsAg, HCV en HIV 1/2, vitale functies (inclusief systolische en
diastolische bloeddruk (in liggende toestand), polsslag, ademfrequentie en
lichaamstemperatuur), ECG, lichamelijk onderzoek, bijwerkingen vanaf moment
ondertekening ICF, medicatiegebruik

Nakeuring:
klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en
urineonderzoek), vitale functies (inclusief systolische en diastolische
bloeddruk (in liggende toestand), polsslag, ademfrequentie en
lichaamstemperatuur), ECG, lichamelijk onderzoek, zwangerschapstest (alleen
vrouwen), bijwerkingen en medicatiegebruik.

Elke opname (Dag -1 van elke periode):
drugs en alcohol screen, zwangerschapstest (alleen vrouwen), klinisch
laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en urineonderzoek),
vitale functies (inclusief systolische en diastolische bloeddruk (in liggende
toestand), polsslag, ademfrequentie en lichaamstemperatuur), ECG, bijwerkingen
en gelijktijdige medicatie.

Observatie periode: 2 perioden in de kliniek
Periode 1: van middag dag -1 tot middag dag 3 en 3 ambulante bezoeken op Dag 4,
5 en 7. Na het nemen van het 144 uurs bloedmonster op Dag 7 zullen de
vrijwilligers 600 mg rifampicine tabletten ontvangen voor de dagelijkse
thuisdosering op Dag 1 tot en met 7 van periode 2. Tijdens deze periode zal er
dagelijks contact opgenomen worden met de vrijwilligers om de toediening van
rifampicine en bijwerkingen te controleren.
Peroide 2: van middag dag 7 tot ochtend dag 10 en 3 ambulante bezoeken op Dag
11, 12 en 14. Op Dag 12 zullen de vrijwilligers een 600 mg rifampicine tablet
ontvangen voor Dag 13. (een follow-up bezoek zal plaatsvinden 7-10 dagen na
dag 13 van de rifampicine dosering)

Bloedmonsters:
- voor PK van tasquinimod in plasma: pre-dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12,
24, 36, 48, 72, 96 en 144 uur na tasquinimod toediening op Dag 1 van Periode 1
en Dag 8 van Periode 2
- voor PK van rifampicine in plasma: op Dag 7 van Periode 2

Veiligheidsmaatregelen:
- bijwerkingen zijn bijgehouden vanaf het moment dat het ICF is ondertekend tot
afronding laatste bezoek;
- klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en
urineonderzoek) en ECG: voorkeuring, Dag -1 van periode 1 en Dag 7 van periode
2, 4 uur post-dosis (tasquinimod) op dag 1 en 3 van periode 1 en Dag 8 en 10
van periode 2, en bij de nakeuring.
- vitale functies (inclusief systolische en diastolische bloeddruk (in liggende
toestand), polsslag, ademfrequentie en lichaamstemperatuur, gemeten met een
oorthermometer): tijdens keuring, eenmaal daags 2 tot 4 uur na dosering op
verblijfsdagen in de kliniek (maar in de morgen, rond 11 uur als er geen
dosering plaatsvindt) en bij de nakeuring
- lichamelijk onderzoek:bij de voor- en nakeuring

Actieve substantie: tasquinimod Activiteit: anti-angiongeen Sterkte: 0.5 mg Doseringsvorm: orale capsule Actieve substantie: rifampicine Activiteit: bactericidaal antibiotisch Indicatie: mycobacteriele infecties Sterkte: 600 mg/tablet; een dosis van 600 mg zal worden toegediend Doseringsvorm: orale tabletten

Risico's
Procedures:
Pijn, lichte bloedingen, hematoom, mogelijk een infectie

Medicatie:
Tasquinimod: De meest frequente bijwerkingen in gezonde vrijwilligers waren
spier- en gewrichtspijn, vermoeidheid, duizeligheid en hoofdpijn.
Rifampicine: De meest voorkomende bijwerkingen van rifampicine zijn:
maag-darmstoornissen zoals misselijkheid, pijn in de onderbuik, gasophoping,
braken en diarree. Andere bijwerkingen zijn: jeuk, geelzucht, sufheid,
hoofdpijn en duizeligheid. Bij toedieningen van rifampicine met onderbrekingen
kunnen bijwerkingen zoals koude rillingen, koorts, hoofdpijn, algemene malaise,
botpijn en kortademigheid optreden.
Doordat rifampicine in het traanvocht terechtkomt, kunnen zachte contactlenzen
rood verkleuren en onbruikbaar worden. Tevens kan de urine, speeksel en
transpiratievocht een rode kleur krijgen. Dit is echter niet schadelijk. Verder
vermindert rifamipicine de betrouwbaarheid van de pil, zie hiervoor sectie
*anticonceptie*.