Primair:Beoordelen van de werkzaamheid van 2 doses perampanel (8 en 12 mg) in vergelijking met placebo toegepast als adjuvante therapie bij patienten met refractaire partiele aanvallen.Secundair:Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Convulsies (incl. subtypes)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt is het percentage verandering in
aanvalsfrequentie per 28 dagen tijdens de onderhoudsperiode t.o.v. de
pre-randomisatie fase in de ITT-populatie.
De Last-observation-carried-forward (LOCF) methode zal worden toegepast voor
bepaling van ontbrekende gegevens van patiënten die zich vroegtijdig uit het
onderzoek terugtrekken. Voor patiënten met minder dan 8 weken
onderhoudsperiode, wordt voor bepaling van het primaire eindpunt de
aanvalsfrequentie gedurende de laatste 8 weken van de gehele dubbelblinde fase
(of aanvalsfrequentie gedurende de gehele dubbelblinde fase voor patiënten met
minder dan 8 weken in de dubbelblinde fase; zie ITT definitie) gebruikt.
Aanvalsfrequentie wordt gebaseerd op het aantal aanvallen per 28 dagen,
berekend als het aantal aanvallen over het gehele tijdsinterval gedeeld door
het aantal dagen in het interval en vermenigvuldigd met 28. De analyse wordt
uitgevoerd met gebruik van ANCOVA, met behandeling en studieregio (zoals
centrum of land) als factoren, en de baseline-aanvalsfrequentie als
covariabele. In deze analyse worden alle data over de aanvalsfrequentie eerst
afzonderlijk rank getransformeerd voor zowel baseline als eindpunt
aanvalsfrequenties. De ANCOVA wordt uitgevoerd op basis van de rank
getransformeerde data. Details worden in de SAP weergegeven.
Vanwege een verwachte onregelmatige distributie van aanvalsfrequentie, is de
mediaan de meest relevante statistische variabele voor het primaire eindpunt,
alsmede voor alle andere op aanvalsfrequentie gebaseerde continue eindpunten.
Een gevoeligheidsanalyse van de verandering in aanvalsfrequentie zal worden
verricht. Dit zal mogelijk bestaan uit de analyse van het primaire eindpunt
gebaseerd op getrimd gemiddelde, responder ratio(RRatio), en logtransformatie
(onder log-normale veronderstelling) en analyse van het percentage verandering
in aanvalsfrequentie per 28 dagen in de dubbelblinde fase (titratieperiode +
onderhoudsperiode) t.o.v. de pre-randomisatie fase.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn als volgt:
1. Responswaarde (responder rate): Patiënten die een reductie van de
aanvalsfrequentie ervaren van 50% of meer in de onderhoudsperiode of de
dubbelblinde fase ten opzichte van de pre-randomisatie fase zullen worden
geanalyseerd op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) toets. Een
gevoeligheidsanalyse van dit eindpunt wordt geëxploreerd in de dubbelblinde
fase t.o.v. de pre-randomisatie fase.
2. Aanvalsfrequentie: Percentage verandering in aanvalsfrequentie bij complexe
partiële aanvallen plus secundair gegeneraliseerde aanvallen in de
onderhoudsperiode van de dubbelblinde fase t.o.v. de pre-randomisatie fase
zullen worden geanalyseerd met behulp van ANCOVA.
3. Dosis-responsanalyse van de aanvalsfrequentie per 28 dagen in de
onderhoudsperiode van de dubbelblinde fase wordt uitgevoerd met gebruik van een
op volgorde gebaseerde methode (rank-based method).
Veiligheid
De veiligheid wordt beoordeeld door de aard, frequentie en ernst van
bijwerkingen, vitale tekenen, lichamelijke en neurologische onderzoeken, bloed-
en urineafname voor laboratoriumtesten, en 12-afleidingen ECG's bij baseline
(Bezoek 2) en tijdens de geplande bezoeken in de dubbelblinde fase.
Veranderingen vanaf baseline worden weergegeven d.m.v. centrale tendentie,
veschuivingstabellen en significante abnormaliteiten. Daarnaast zullen de
uitvalpercentages, voorheen gebruikte en concomitante geneesmiddel(en) en
nalevingspercentages berekend worden.
Farmacokinetiek /Farmacodynamiek
De plasmaconcentraties van perampanel en concomitante AED('s) worden
cijfermatig en in tabellen samengevat. Plasmaconcentratie - tijddata van
perampanel zullen worden onderworpen aan populatie farmacokinetiek analyse met
behulp van *nonlinear mixed-effect modelling* (NONMEM) software. Het effect van
covariabelen (d.w.z. concomitante anti-epileptica, demografie) op perampanel PK
zal worden geëvalueerd. Verkregen blootstellingsparameters zoals AUC bij
steady-state zullen worden berekend van het model, de individuele posterieure
schattingen van de PK parameters, en de doseringsgeschiedenis.
De blootstelling-respons relatie voor werkzaamheid en/of veiligheid kan
mogelijk ook worden onderzocht.
Achtergrond van het onderzoek
Epilepsie is een veel voorkomende, ernstige neurologische aandoening. Epilepsie
wordt gekarakteriseerd door het spontaan terugkeren van aanvallen en behoeft
een langdurige, vaak levenslange, farmacologische behandeling. Grofweg zijn er
2 typen aanvallen en de meest voorkomende zijn partiele aanvallen. Bij
patienten die lijden aan partiele aanvallen zijn de aanvallen vaak slecht te
controleren. Dit leidt tot een breed scala aan medische consequenties (o.a.
ernstig letsel als gevolg van de aanval, plotseling overlijden, depressie,
psychotische aandoeningen). Daarbij heeft het niet onder controle krijgen van
de aanvallen een grote impact op de levensstijl en leidt tot sociale handicaps
(o.a. het niet mogen autorijden en moeilijkheden om een baan te krijgen en/of
te behouden).
In de afgelopen 15 jaar zijn er diverse nieuwe anti-epileptica op de markt
gekomen met als doel de werkzaamheid, verdraagbaarheid en het gemak van het
gebruik in vergelijking tot de klassieke anti-epileptica te verbeteren. Hoewel
de medicaties werkzaam zijn en relatief veilig, voldoen ze niet aan de
behandelingsbehoefte voor patienten met epilepsie o.a. blijkend uit het
volgende:
- bij meer dan 30% van de patienten zijn de aanvallen niet te controleren met
de huidige behandeling
- 25% van de patienten die starten met een bepaald antiepilepticum moeten de
behandeling staken als gevolg van ernstige bijwerkingen en een veel hoger
aantal lijden aan chronische bijwerkingen die hun kwaliteit van leven beperken
- Diverse epilepsie-syndromen blijken volledig resistent voor de bestaande
behandelingen
Uit het bovenstaande blijkt de behoefte voor het ontwikkelen van nieuwe
anti-epileptica met verbeterede werkzaamheid en verdraagbaarheid.
Doel van het onderzoek
Primair:
Beoordelen van de werkzaamheid van 2 doses perampanel (8 en 12 mg) in
vergelijking met placebo toegepast als adjuvante therapie bij patienten met
refractaire partiele aanvallen.
Secundair:
Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van perampanel vs. placebo bij
patienten met refractaire partiele aanvallen.
Onderzoeksopzet
Dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, dosis-escalatie onderzoek met parallelle
groepen
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patienten zullen gedurende de looptijd van het onderzoek eenmaal daags 6 tabletten innemen. Deze tabletten zijn een samenstelling van 2 mg perampanel tabletten en/of placebo tabletten. Deze samenstelling is afhankelijk van de behandelgroep (8 mg perampanel, 12 mg perampanel of placebo) en de fase in het onderzoek.
Inschatting van belasting en risico
Belasting:
De patienten worden gevraagd om in een periode van 29 weken 9 keer naar de
onderzoekslocatie te komen.
De patienten wordt gevraagd om een dagboekje bij te houden over de frequentie
van de aanvallen en het voorkomen van bijwerkingen.
De patienten wordt gevraagd om 2 maal 2 vragenlijsten in te vullen, nl. Patient
Global Impression of Change en QoLIE-31-P
Tussen elk bezoek in zal er een telefonisch contact zijn, om de patient te
herinneren aan het bijhouden van het dagboekje etc.
Daarnaast zullen de volgende onderzoeken plaatsvinden:
4 x uitgebreid lichamelijk onderzoek
4 x uitgebreid neurologisch onderzoek
9 x meting van vitale functies (hartslag en bloeddruk)
9 x bepaling lichaamsgewicht (bij screening ook lengtebepaling)
Risico's:
Risico op bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmniddel:
Neurologisch: slaperigheid; duizeligheid; sedatie; vertigo; tintelingen in de
zenuwen; moeite met bewegen; moeite met lopen; abnormale bewegingen; psychose;
depressie; agressief gedrag; en andere verergering van de symptomen van bekende
ziekte van Parkinson.
Gastro-intestinaal: buikpijn; braken; constipatie; diarree.
Andere bijwerkingen omvatten: vallen; slapeloosheid; verhoogde bloeddruk;
vermoeidheid; verhoogde stijfheid in de gewrichten; spierkrampen;
urineweginfecties; infecties van de bovenste luchtwegen; geactiveerde partiële
tromboplastinetijd; Kortademigheid; misselijkheid; zich zwak voelen; pijn op de
borst; zwelling van de benen en jeukende huid.
De bloedafname: Kan plaatselijke pijn, blauwe plekken, bloedingen, de vorming
van een bloedstolsel, en, in zeldzame gevallen, een ontsteking op de plaats
waar het bloed wordt afgenomen veroorzaken. Er bestaat ook een kans op
duizeligheid of flauwvallen tijdens de bloedafname.
Publiek
Mosquito Way
Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN
United Kingdom
Wetenschappelijk
Mosquito Way
Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN
United Kingdom
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
*Betrouwbaar en bereid om beschikbaar te zijn gedurende de studie periode, is zelf in staat om aanvallen te noteren en AEs te rapporteren of deze door een verzorger te laten doen, die aanvallen kan noteren and AEs kan rapporteren
*Mannen of vrouwen van 18 jaar en ouder
*Diagnose epilepsie met partiële aanvallen met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen volgens de International League Against Epilepsy*s Classification of Epileptic Seizures (1981).
*Ongecontrolleerde partiele aanvallen ondanks behandeling met ten minste 2 verschillende antiepileptica gedurende ongeveer de afgelopen 2 jaar
*Stabiele dosis van een en dezelfde anti-epilepticum gedurende 1 maand (of niet minder dan 21 dagen) voorafgaand aan visite 1;
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Aanwezigheid van enkel niet-motorische eenvoudige partiele aanvallen
* Aanwezigheid van primaire gegeneraliseerde epilepsie of aanvallen, zoals afwezigheid en/of myoclonale epilepsie
* Aanwezigheid of geschiedenis van Lennox-Gastaut syndroom
* Geschiedenis van status epilepticus binnen 12 maanden voorafgaand aan visite 1
* Aanvals clusters waarbinnen geen individuele aanvallen geteld kunnen worden
* Geschiedenis van psychogene aanvallen
* Bestaan van een klinisch significante aandoening (bv cardiaal, respiratoir, gastrointestinaal, of renaal) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patient of de uitvoering van het onderzoek zouden kunnen schaden
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-006168-31-NL |
| CCMO | NL23337.040.08 |