Open-label fase 1 onderzoek om het effect te onderzoeken van meervoudige doseringen ketoconazol op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering tasquinimod

Tasquinimod is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van prostaat kanker; het middel bevindt zich nog in de
ontwikkelingsfase. Verder is het goed mogelijk dat Tasquinimod in de toekomst
ook voor andere indicaties gebruikt kan worden.
Ketoconazol is een geregistreerd middel dat wordt voorgeschreven bij infecties
veroorzaakt door schimmel of gisten die niet goed reageren op een lokale
behandeling.
Ketoconazol remt het enzym CYP3A4. Tasquinimod wordt door dit zelfde enzym
afgebroken. Remming van de activiteit van CYP3A4 door ketoconazol kan er voor
zorgen dat tasquinimod niet afgebroken wordt en dus kan leiden tot een
verhoging van de concentratie tasquinimod in het bloed.
Dit onderzoek zal meer duidelijkheid kunnen geven over het mogelijke effect van
ketoconazol op de concentraties van tasquinimod in het lichaam.

Primair: Om het effect van meervoudige doseringen ketoconazol op de
farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van tasquinimod te onderzoeken.

Secundair:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudige doseringen ketoconazol
en enkelvoudige dosering tasquinimod te onderzoeken.

Design
Dit is een open-label, crossover studie in vaste volgorde met gezonde
vrijwilligers. Vrijwilligers zullen een enkelvoudige dosis tasquinimod
toegediend krijgen op dag 1 van periode 1, gevolgd door 7 dagen beoordelingen
en washout. Vervolgens zullen de vrijwilligers in de tweede periode van dag 1
tot en met dag 13 ketoconazol en op dag 4 van periode 2 tasquinimod toegediend
krijgen. Alle vrijwilligers ontvangen dezelfde behandeling.

Behandelingen
12 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers zullen in 2 perioden als
volgt behandeld worden:
Periode 1: een enkelvoudige orale dosis 0.5-mg tasquinimod op dag 1 gevolgd
door 7 dagen beoordelingen en washout.
Periode 2: een meervoudige dagelijkse dosis 400-mg ketoconazol op dag 1 tot en
met dag 13 en een enkelvoudige orale dosis 0.5-mg tasquinimod op dag 4.

Procedures en handelingen
Voorkeuring:
medische geschiedenis, demografische data (inclusief lichaamsgewicht en
lengte), klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie,
stolling en urineonderzoek), alcohol en drugs testen, zwangerschapstest (alleen
vrouwen), HBsAg, HCV en HIV 1/2, vitale functies (inclusief systolische en
diastolische bloeddruk (in liggende toestand), polsslag, ademfrequentie en
lichaamstemperatuur), ECG, lichamelijk onderzoek, bijwerkingen vanaf moment
ondertekening ICF, medicatiegebruik

Nakeuring:
klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en
urineonderzoek), vitale functies (inclusief systolische en diastolische
bloeddruk (in liggende toestand), polsslag, ademfrequentie en
lichaamstemperatuur), ECG, lichamelijk onderzoek, zwangerschapstest (alleen
vrouwen), bijwerkingen en medicatiegebruik.

Elke opname (Dag -1 van elke periode):
drugs en alcohol screen, zwangerschapstest (alleen vrouwen), klinisch
laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en urineonderzoek),
vitale functies (inclusief systolische en diastolische bloeddruk (in liggende
toestand), polsslag, ademfrequentie en lichaamstemperatuur), ECG, bijwerkingen
en gelijktijdige medicatie.

Observatie periode: 2 perioden in de kliniek
Periode 1: van middag dag -1 tot ochtend dag 3 en dagelijkse ambulante bezoeken
tot en met dag 7 /8 (Dag 7 / 8 van periode 1 is ook Dag -1 / 1 van periode 2)
Peroide 2: van ochtend dag -1 tot ochtend dag 14 (een follow-up bezoek zal
plaatsvinden 7-10 dagen na dag 13 van de ketoconazol dosering)

Bloedmonsters:
- voor PK van tasquinimod in plasma: pre-dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12,
24, 36, 48, 96 en 144 / 168 uur na tasquinimod toediening op Dag 1 van Periode
1 en pre-dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144,
168, 192, 216 en 240 uur na tasquinimod toediening op Dag 4 van Periode 2
- voor PK van ketoconazol in plasma: pre-dosis op Dag 1, 2, 4, 5, 7 en 10 van
Periode 2

Veiligheidsmaatregelen:
- bijwerkingen zijn bijgehouden vanaf het moment dat het ICF is ondertekend tot
afronding laatste bezoek;
- klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie en
urineonderzoek): voorkeuring, Dag -1 van elke periode, 4 uur post-dosis
(tasquinimod) op dag 1 en 3 van periode 1 en Dag 1, 3, 4 en 6 van periode 2, en
bij de nakeuring.
- vitale functies (inclusief systolische en diastolische bloeddruk (in liggende
toestand), polsslag, ademfrequentie en lichaamstemperatuur, gemeten met een
oorthermometer): tijdens keuring, Dag -1 van elke periode, eenmaaldaags 2 tot 4
uur na dosering op verblijfsdagen in de kliniek (maar in de morgen, rond 11 uur
op Dag 2 en 3 van periode 1 en dag 14 van periode 2 wanneer er geen dosering
plaatsvindt) en bij de nakeuring
- lichamelijk onderzoek:bij de voor- en nakeuring

Actieve substantie: tasquinimod Activiteit: anti-angiongeen Indicatie: niet van toepassing Sterkte: 0.5 mg Doseringsvorm: orale capsule Actieve substantie: ketoconazol Activiteit: anti-mycotisch Indicatie: mycotische infecties Sterkte: 200 mg/tablet; een dosis van 400 mg zal worden toegediend Doseringsvorm: orale tabletten

Risico's
Procedures:
Pijn, lichte bloedingen, hematoom, mogelijk een infectie

Medicatie:
Tasquinimod: De meest frequente bijwerkingen in gezonde vrijwilligers waren
spier- en gewrichtspijn, vermoeidheid, duizeligheid en hoofdpijn.

Ketoconazol: De meest voorkomende bijwerkingen van ketoconazol zijn
misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel, verminderde eetlust, diarhee en
buikpijn. Soms kunnen er klachten zoals hoofdpijn, duizeligheid,
lichtschuwheid, huiduitslag, jeuk en allergische reacties voorkomen. Tenslotte
kunnen bepaalde bloedwaarden tijdelijk afwijkend zijn zoals leverenzymen.