Een open label onderzoek, in één onderzoekscentrum, naar de metabolieten (omzettingsproducten) van dalcetrapib na een enkelvoudige orale dosering in gezonde mannelijke vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, dalcetrapib, is een nieuw middel
dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van hart- en vaatziekten;
de onderzoeksmedicatie bevindt zich nog in de ontwikkelingsfase.
Cholesterol is een belangrijk deel van een gezond lichaam omdat het wordt
gebruikt voor de aanmaak van celwanden en enkele hormonen en het andere
belangrijke lichaamsfuncties ondersteunt. Er zijn twee hoofdvormen van
cholesterol in het lichaam, LDL-cholesterol (LDL-C = *slecht*-cholesterol) en
HDL-cholesterol (HDL-C = *goed*-cholesterol). Te veel LDL-C en te weinig HDL-C
in het bloed vormen een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten.
Dalcetrapib zorgt voor een toename van het *goede* HDL-cholesterol in het
bloed. Het wordt verwacht dat patiënten met een verhoogd risico voor hart en
vaatziekten (bijvoorbeeld patiënten met een laag gehalte HDL-cholesterol) baat
hebben bij het gebruik van dalcetrapib.
Dalcetrapib is niet geregistreerd als geneesmiddel maar is al wel eerder aan
mensen toegediend.

Primair:
- karakteriseren van het omzettingsprofiel van dalcetrapib en het
indentificeren van de omzettingsproducten (metabolieten) van dalcetrapib.

Secundair:
- onderzoek naar de invloed van het enzym dat dalcetrapib omzet naar de
metabolieten (omzettingsproducten) en het genotype van de stof die het
transport van dalcetrapib regelt op de omzettingsproducten van dalcetrapib.
- onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkelvoudige orale
dosering van dalcetrapib in gezonde vrijwilligers.

Design
Een open-label, niet-gerandomiseerd, ADME studie waarin 6 gezonde mannelijke
vrijwilligers een enkelvoudige orale dosering van 14C gemerkte dalcetrapib (4
MBq; 0.74 mSv) krijgen.

Procedures en handelingen
Voor- en nakeuring:Klinisch laboratorium, vitale functies (inclusief
lichaamstemperatuur), lichamelijk onderzoek, gewicht, ECG;
Inclusie keuring: medische geschiedenis, lengte, alcohol en drugs urinetesten,
HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2;
Vitale functies (inclusief lichaamstemperatuur), ECG, klinisch laboratorium en
alcohol en drugs urinetesten worden herhaald bij binnenkomst

Observatieperiode:
Een periode in de kliniek van -17 uur tot 96 uur na toediening

Bloedmonsters:
Voor de farmacokinetiek van dalcetrapib en de totale radioactiviteit in plasma:
pre-dosis en 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 15, 24 en 48 uur post-dosis
Voor het metabolisme profiel in plasma: pre-dosis en 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12,
15, 24 en 48 uur post-dosis
Genotypering: -1 uur pre-dosis

Urinemonsters:
Voor radiokinetiek en metabolisme profiel: pre-dosis en intervallen 0-6, 6-12,
12-24 en 24-48 uur post-dosis

Ontlastingsmonsters:
Voor radiokinetiek en metabolisme profiel: pre-dosis en intervallen 0-24,
24-48, 48-72 en 72-96 uur post-dosis

Veiligheidsmaatregelen:
Bijwerkingen: gedurende de hele studie;
ECG en vitale functies: eenmaal bij binnenkomst

Bioanalyse:
Analyse van plasma dalcetrapib monsters met een gevalideerde methode van de
Sponsor
Analyse van totale radioactiviteit in plasma, urine en ontlasting met
gevalideerde methoden van PRA
Metabolisme profiel in plasma, urine en ontlasting door de Sponsor

Studiemedicatie Actieve substantie: dalcetrapib en [14C]-dalcetrapib Activiteit: CETP remmer Indicatie: hart- en vaatziekten Sterkte: 150 mg Doseringsvorm: capsule Behandeling: Een enkelvoudige orale dosering van 600 mg 14C gemerkte dalcetrapib (4 MBq; 0.74 mSv), op Dag 1 na een vetrijk ontbijt

Dalcetrapib is wereldwijd onderzocht in 46 afgeronde onderzoeken, inclusief 35
onderzoeken in ongeveer 1000 gezonde vrijwilligers. In deze onderzoeken zijn
onderzocht: enkelvoudige doseringen tot 4500 mg en meervoudige doseringen tot
3900 mg per dag gedurende korte periodes in gezonde vrijwilligers en
meervoudige doseringen tot 900 mg per dag gedurende langere periodes in
patiënten.
De meest gerapporteerde bijwerkingen van dalcetrapib zijn diarree/abnormale
ontlasting, duizeligheid, hoofdpijn en slaapstoornissen.
De onderzoeksmedicatie en onderzoeksprocedures kunnen ongemak geven. Er kunnen
ongemakken en risico*s zijn die nog niet bekend zijn. De kans dat bovengenoemde
bijwerkingen of andere bijwerkingen zich voordoen kan niet volledig worden
uitgesloten. De overgrote meerderheid van de bijwerkingen bij gezonde
vrijwilligers waren van milde tot gematigde intensiteit en waren niet
gerelateerd aan dalcetrapib of de relatie werd als onwaarschijnlijk beoordeeld.

De gemiddelde stralingsbelasting ten gevolge van natuurlijke bronnen in
Nederland is ongeveer 2 mSv per jaar. De extra belasting in dit onderzoek door
toediening van 4 MBq 14C-gemerkt dalcetrapib is berekend op ongeveer 0.74 mSv.
Dit is ongeveer 40 % van de gemiddelde jaarlijkse stralingsbelasting.
Er zijn wetten (de Kernenergiewet) en richtlijnen (m.n. de ICRP62 van de
*International Commission on Radiological Protection*) betreffende de
stralingsbelasting, die er voornamelijk op gericht zijn om de belasting zo laag
mogelijk te houden. Deze zijn eveneens van toepassing op geneesmiddelonderzoek.
Gebaseerd op deze principes valt het huidige onderzoek in categorie 2a volgens
de ICRP en dat wil zeggen een gering stralingsrisico.

Het inbrengen van de verblijfscanule en het aanprikken kan pijnlijk zijn en kan
soms een bloeduitstorting tot gevolg hebben, maar het eigenlijke afnemen van
bloed is pijnloos. Er kan een lichte bloeding en/of een infectie optreden. De
kans dat deze complicaties zullen optreden is echter gering.