Een gerandomiseerd, placebo gecontroleerde studie met oplopende meervoudige doseringen, in gezonde vrijwilligers om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GSK356278 te onderzoeken

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, GSK356278, is een nieuw middel dat
mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van de ziekte van Huntington.
De ziekte van Huntington is een progressieve, ongeneeslijke, genetische
aandoening die bepaalde delen van de hersenen aantast. Deze ziekte tast de
spiercoördinatie aan en leidt tot een achteruitgang in denkvermogen en
dementie. De eerste symptomen zijn een verslechterde coördinatie en
onwillekeurige bewegingen.
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door veranderingen in een bepaald
deel van het DNA (dat bevat onze erfelijke informatie), dat normaliter
informatie voor het eiwit Huntingtin verzorgd. Deze zogenoemde mutatie
resulteert in een andere vorm van het Huntingtin eiwit. Activatie van deze
gemuteerde vorm van het Huntingtin eiwit kan uiteindelijk resulteren in een
beschadiging van specifieke gebieden van de hersenen, dat resulteert in de
ziekte van Huntington.

GSK356278 kan de activiteit remmen van de gemuteerde vorm van het Huntingtin
eiwit en kan daarom nuttig zijn in de behandeling van de ziekte van Huntington.

Om de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde orale doseringen GSK356278
te onderzoeken in gezonde vrijwilligers.
Om de farmacokinetiek van herhaalde orale doseringen GSK356278 te onderzoeken
in gezonde vrijwilligers.
Om de farmacokinetiek/farmacodynamiek relatie tussen plasmaconcentraties en
veranderingen in farmaco-EEG metriek, cognitie en misselijkheid.
Om het effect van voeding op misselijkheid in relatie tot farmacokinetiek te
onderzoeken.

Dit is een gerandomiseerd, placebo gecontroleerde studie met herhaalde
toedieningen van oplopende doseringen GSK356278 in een cohort met 8 gezonde
vrijwilligers (groep 1), een cohort met 12 gezonde vrijwilligers (groep 2) en
een cohort met 16 gezonde vrijwilligers (groep 3). Groep 1 zal gedurende 10
dagen GSK356278 of placebo ontvangen (zes actief en 2 placebo). Groep 2 zal
gedurende 14 dagen GSK356278 of placebo ontvangen (negen actief en 3 placebo).
Groep 3 zal een eenmalige dosis GSK356278 of placebo ontvangen (12 actief en 4
placebo), gevolgd door een herhaalde dosering GSK356278 of placebo gedurende 28
dagen.

Groep 1
Procedures en behandelingen:
Voorkeuring: demografische data, lichamelijk onderzoek, medische
voorgeschiedenis, 24-uurs holter, 12-lead electrocardiogram (ECG), vitale
functies, alcohol en drugs testen, zwangerschapstest (alleen vrouwen),
hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis C virus (HCV) en anti-human
immunodeficiency virus (HIV)1/2, klinisch laboratorium (inclusief klinische
chemie, hematologie, urine-onderzoeken en LFT's), medicijngebruik en Columbia
suicidaliteit beoordeling;
Keuring op Dag -2: kort lichamelijk onderzoek, alcohol en drugs testen,
zwangerschapstest (alleen vrouwen), echocardiogram en Columbia suicidaliteit
beoordeling;
nakeuring: kort lichamelijk onderzoek, 12-lead ECG, vitale functies en klinisch
laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie, urine-onderzoeken,
troponine, BNP en LFT's)

Observatie periode: een periode in de kliniek van Dag -2 tot en met Dag 14

Bloedmonsters: voor farmacokinetiek van GSK356278 in plasma: pre-dosis en 1, 2,
3, 6, 12, 24 en 72 uur post-dosis Dag 1, pre-dosis Dag 6, pre-dosis Dag 8,
pre-dosis en 1, 2, 3, 6, 12, 24 en 72 uur post-dosis Dag 10.

Veiligheid:
Bijwerkingen: gedurende de studie;
12-lead ECG: voorspelde pre-dosis Dag -1, pre-dosis en 1, 2, 4, 6, 12, 24 uur
post-dosis Dag 1, pre-dosis en 3 uur post-dosis Dag 5, pre-dosis en 1, 2, 4, 6,
12, 24 uur post-dosis Dag 10 en Dag 14;
telemetrie ECG: Dag -1, 1 en 10; vitale functies: voorspelde pre-dosis en 1, 2,
3, 4, 6, 12 uur voorspelde post-dosis Dag -1, pre-dosis en 1, 2, 3, 4, 6, en 12
uur post-dosis Dag 1, pre-dosis en 3 uur post-dosis Dag 2, 3, 4, 5, 6 en 7,
pre-dosis, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 48 en 72 uur post-dosis Dag 10 en Dag 14;
klinische chemie, hematologie, troponine, BNP en LFT's: Dag -1, 2, 4 (alleen
LFT's), 7 en 11;
urine-onderzoek: Dag -1, 2 en 11;
bond en lader VAS: Dag -1, 1, 5 en 10;
columbia suicidaliteit beoordeing: Dag 14;
echocardiografie: Dag 12;
ontstekingspanel en BDNF: Dag -1, 2, 7 (alleen ontstekingspanel) en 11

Groep 2
Procedures en behandelingen:
Voorkeuring: demografische data, lichamelijk onderzoek, medische
voorgeschiedenis, 24-uurs holter, 12-lead electrocardiogram (ECG), vitale
functies, alcohol en drugs testen, zwangerschapstest (alleen vrouwen),
hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis C virus (HCV) en anti-human
immunodeficiency virus (HIV)1/2, klinisch laboratorium (inclusief klinische
chemie, hematologie, urine-onderzoeken en LFT's), medicijngebruik en Columbia
suicidaliteit beoordeling;
Keuring op Dag -2: kort lichamelijk onderzoek, alcohol en drugs testen,
zwangerschapstest (alleen vrouwen), cognitieve testen, EEG, echocardiogram, en
Columbia suicidaliteit beoordeling;
nakeuring: kort lichamelijk onderzoek, 12-lead ECG, vitale functies en klinisch
laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie, urine-onderzoeken,
troponine, BNP en LFT's)

Observatie periode: een periode in de kliniek van Dag -2 tot en met Dag 18

Bloedmonsters: voor farmacokinetiek van GSK356278 in plasma: pre-dosis en 1, 2,
3, 4, 6, 12, 24 en 72 uur post-dosis Dag 1, pre-dosis Dag 4, 6, 8, 10, 12,
pre-dosis en 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 48 en 72 uur post-dosis.

Veiligheid:
Bijwerkingen: gedurende de studie;
12-lead ECG: voorspelde pre-dosis Dag -1, pre-dosis en 1, 2, 4, 6, 12, 24 uur
post-dosis Dag 1, pre-dosis en 3 uur post-dosis Dag 7, pre-dosis en 1, 2, 4, 6
en 12 uur post-dosis Dag 14;
telemetrie ECG: Dag -1, 1 en 14;
vitale functies: voorspelde pre-dosis en 1, 2, 3, 4, 6, 12 uur voorspelde
post-dosis Dag -1, pre-dosis en 1, 2, 3, 4, 6, en 12 uur post-dosis Dag 1,
pre-dosis en 3 uur post-dosis Dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 en 11, pre-dosis, 1, 2,
3, 4, 6, 12, 24, 48 en 72 uur post-dosis Dag 14 en Dag 18;
klinische chemie, hematologie, troponine, BNP en LFT's: Dag -1, 2, 4 (alleen
LFT's), 7, 10 (alleen LFT's) en 15;
urine-onderzoek: Dag -1, 2 en 15;
bond en lader VAS: Dag -1, 1, 7 en 14;
cognitieve testen: Dag 2 en 12;
EEG: Dag 3 en 13
columbia suicidaliteit beoordeling: Dag 18;
echocardiografie: Dag 16;
ontstekingspanel en BDNF: Dag -1, 2, 7 (alleen ontstekingspanel) en 15

Groep 3
Procedures en behandelingen:
Voorkeuring: demografische data, lichamelijk onderzoek, medische geschiedenis,
24-uurs holter, 12-lead electrocardiogram (ECG), vitale functies, alcohol en
drugs testen, zwangerschapstest (alleen vrouwen), hepatitis B surface antigen
(HBsAg), anti-hepatitis C virus (HCV) en anti-human immunodeficiency virus
(HIV)1/2, klinisch laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie,
urine-onderzoeken en LFT's), medicijngebruik en Columbia suicidaliteit
beoordeling;
Keuring op Dag -2: kort lichamelijk onderzoek, alcohol en drugs testen,
zwangerschapstest (alleen vrouwen), EEG, echocardiogram en Columbia
suicidaliteit beoordeling;
nakeuring: kort lichamelijk onderzoek, 12-lead ECG, vitale functies en klinisch
laboratorium (inclusief klinische chemie, hematologie, urine-onderzoeken,
troponine, BNP en LFT's)

Observatie periode :Twee perioden in de kliniek: Periode 1: Dag -2 tot en met
Dag 4; Periode 2: Dag -1 tot en met Dag 32

Bloedmonsters: voor farmacokinetiek van GSK356278 in plasma: pre-dosis en 1, 2,
3, 6, 12, 24, 36, 48 en 72 uur post-dosis Dag 1 van periode 1, pre-dosis en 2
uur post-dosis op Dag1, pre-dosis op Dag 3 en 5, pre-dosis en 3 uur post-dosis
Dag 7, pre-dosis Dag 9, pre-dosis en 2, 4 en 6 uur post-dosis Dag 14, pre-dosis
Dag 21, 24 en 26, pre-dosis en 1, 2, 3, 6, 12, 24, 48, 72 en 96 uur post-dosis
Dag 28 van periode 2.

Urinemonsters: voor farmacokinetiek: 24-uurs verzameling op Dag 28 van periode
2.

Veiligheid:
Bijwerkingen: gedurende de studie;
12-lead ECG: voorspelde pre-dosis Dag -1, pre-dosis en 1, 2, 4, 6, 12, 24 uur
post-dosis Dag 1 van periode 1, pre-dosis en 3 uur post-dosis Dag 1, 4 en 7,
pre-dosis en 2 en 4 uur post-dosis Dag 14, pre-dosis en 3 uur post-dosis Dag
21, pre-dosis en 1, 2, 3, 6, 12, 24 en 48 uur post-dosis Dag 28 van periode 2;
telemetrie ECG: Dag -1 en 1 van periode 1 en Dag 28 van periode 2;
vitale functies: voorspelde pre-dosis en 1, 2, 3, 4, 6 en 12 uur voorspelde
post-dosis Dag -1, pre-dosis en 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 36, 48 en 72 uur
post-dosis Dag 1 van periode 1, pre-dosis en 2 of 4 uur post-dosis Dag 1, 3, 5,
7, 9 en 11, pre-dosis, 2, 4 en 6 uur post-dosis Dag 14, pre-dosis en 2 of 4 uur
post-dosis Dag 21, pre-dosis en 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 48, 72 en 96 uur
post-dosis Dag 28 van periode 2;
klinische chemie, hematologie, troponine, BNP en LFT's: Dag -1 en 2 van periode
1, Dag 1 (geen troponine en BNP), 7, 14, 21 (alleen troponine, BNP en LFT's) en
29 van periode 2;
urineonderzoek: Dag -1 en 2 van periode 1, Dag 1, 7, 14 en 29 van periode 2;
bond en lader VAS: Dag -1 en 1 van periode 1, Dag 2 ,7, 14 en 28 van periode 2;
columbia suicidaliteit beoordeing: Dag 1, 15 en 32 van periode 2;
EEG: Dag -1, 1 en 25 van periode 2;
cognitieve testen: Dag -1, 2 en 26 van periode 2;
echocardiografie: Dag 13 en 30 van periode 2;
ontstekingspanel: Dag -1, 2 van periode 1 en Dag 4, 7, 14, 21 en 29 van periode
2; BDNF: Dag 1 en 2 van periode 1 en Dag 1 en 29 van periode 2

Studie medicatie Actieve substantie: GSK356278 Activiteit :PDE4 inhibitor Indicatie: Ziekte van Huntington Sterkte: 0.5 > 14 mg Doseringsvorm: Orale tablet Behandelingen: Cohort 1: een herhaalde dosering van 2 mg GSK356278 of placebo op Dag 1 tot en met Dag 10 Cohort 2: een herhaalde dosering van 5 mg GSK356278 of placebo op Dag 1 tot en met Dag 14 Cohort 3: een enkelvoudige dosering van 10 mg GSK356278 of placebo op Dag 1 van periode 1 en een herhaalde dosering van 10 mg GSK356278 of placebo op Dag 1 tot en met Dag 28 van periode 2

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie

Zie E9