Een door loting bepaalde, dubbel geblindeerde, placebo gecontroleerde studie met een eenmalige dosering van canakinumab (ACZ885), om de effectiviteit van canakinumab (ACZ885) te bepalen in patiënten met Systemische Juveniele Idiopatische Artritis (SJIA) en met actieve systemische verschijnselen, met in achtneming van de aangepaste ACR 30 criteria."

Systemische juveniele idiopatische artritis is een aparte groep van juveniele
idiopatisch artritis die voorkomt bij kinderen in de leeftijd van 16 jaar en
jonger. Ongeveer 4-17% van JIA betreft SJIA. De ziekte ontstaat voornamelijk in
de leeftijdsgroep tussen 18 maanden en 2 jaar, maar SJIA kan ook voorkomen bij
kinderen van andere leeftijden en zeer zelden in jonge volwassenen.

Canakinumab neutraliseert de werking van IL-1*. Van canakinumab wordt verwacht
dat het de onderliggende structurele eigenschappen van artritis behandeld
(ontsteking, bot- en kraakbeen degradatie) en daarnaast ook verlichting van de
symptomen teweeg brengt in een groot deel van de patienten met deze vorm van
artritis

Vooruitlopend op de data uit de phase II studie laat zien dat 13 van de 22
patienten (59%) reageren op canakinumab door ten minste de aangepaste
pediatrische ACR 50 criteria te bereiken na 15 dagen. In 4 gevallen werd
inactieve ziekte bereikt (geen gewrichten met actieve artritis, geen koorts,
normale CRP-waarde en geen activiteit van de ziekte volgens het oordeel van de
behandelend arts)

Gebaseerd op de veelbelovende eerste resultaten uit de phase II studie, vindt
Novartis dat het haar verantwoordelijkheid is om te onderzoeken of canakinumab
een veilige en effectieve behandeling is voor kinderen met SJIA

Primaire doelstelling:
Aantonen dat het percentage patiënten dat de aangepaste pediatrische ACR 30
criteria op dag 15 bereikt groter is met canakinumab in vergelijking tot
placebo.


De secundaire doelstellingen en extra doelstellingen zijn na te lezen in
paragraaf 3.2 en 3.3 van het protocol

Dit is een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, eenmalige
doserings studie met een duur van 4 weken. Zodra de patienten geschikt zijn
voor de studie en dit is bevestigd op screening worden de patienten
gerandomiseerd op baseline in de behandelingsgroep met canakinumab of de
behandelingsgroep met placebo in een verhouding van 1:1.
Patienten krijgen een eenmalige subcutane dosering met studie medicatie
(canakinumab 4 mg/kg of placebo) op dag 1.
Randomizatie wordt bepaald op basis van het aantal actieve gewrichten (* 26, >
26), voorbehandeldeling met anakinra (wel of geen behandeling met anakinra) en
op basis van het huidige gebruik van corticosteroiden (* 0.4 mg/kg orale
prednisone (of equivalent) of > 0.4 mg/kg orale prednisone (of equivalent)

Op dag 1 (baseline) vinden de volgende onderzoeken plaats: bepalen van de
activiteit van de ziekte door de arts op een 0-100 mm VAS, CHAQ, CHQ, EQ-5D,
PDSS, aantal gewrichten met actieve artritis volgens de ACR definitie, aantal
gewrichten met een beperking in beweging, lab bepaling van ontsteking (CRP) en
bepalen van koorts pieken als gevolg van SJIA (oraal of rectaal
lichaamstemperatuur > 38°C) gedurende een aantal uren per dag in de week voor
de eerste dosering met medicatie.
Van alle patienten met actieve artritis in de hand en of pols, die apart
toestemming hebben gegeven op baseline wordt een
rontgenfoto van de handen en polsen gemaakt. De rontgenfoto wordt naar een
klinisch onderzoeks instituut gestuurd voor controle van de kwaliteit van de
foto. Analyse van de rontgenfoto's wordt gedaan door een onafhankelijke
commissie, gespeciliseerd in analyse van rontgenfoto's.

Notitie: Het onderzoek naar de progressie van gewrichts erosie is geen doel van
deze studie. Het doel van de rontgenfoto in deze studie is om een goede
baseline foto te krijgen van die patienten die mogelijk overgaan naar de
CACZ885G2301 of CACZ885G2301E1 studie, waarin ze jaarlijks een rontgenfoto
moeten laten maken (bv, 1, 2, en 3 jaar na de baseline röntgenfoto) en op
studieëinde bezoek in de vervolgstudies .

Op dag 3 wordt de klinische respons bepaald volgens de 'Physician*s Global
Assessment' van activiteit van de ziekte, aantal gewrichten met actieve
artritis, aantal gewrichten met een beperking in de beweging, CRP, en
lichaamstemperatuur.

Criteria om de studie te beeindigen tussen dag 3 en dag 15:
* Koorts >38°C voor tenminste 2 opeenvolgende dagen en niet tengevolge van een
infectie
* SJIA complicaties waarbij het noodzakelijk is om de steroid dosering te
vehogen hoger dan de baseline dosering. Complicaties zijn niet alleen beperkt
tot MAS en serositis.
* JIA flare (opvlammen van de ziekte) volgens de standaard definitie van flare
( indien tenminste 2 JIA variabelen niet kunnen verergeren omdat ze hun maximum
al hebben bereikt, wordt de flare bepaald door de onderzoeker)
* Elke andere conditie die naar oordeel van de onderzoeker verdere deelname aan
de studie beperkt.

Indien patienten tussen dag 3 en dag 15- volgens de onderzoeker- niet klinisch
verbeteren na behandeling met studiemedicatie, kan de patient gedeblindeerd
worden.
* De patienten die op canakinumab behandeling zaten moeten de studie verlaten
en de studiebeindigings- procedures (PPW) doorlopen en de studie daarna
verlaten. Deze patienten zullen de standaard behandeling krijgen en 2 maanden
na de laatste injectie opgevolgd worden voor veiligheid van de patient.
* De patienten op placebo behandeling moeten ook de PPW procedures doorlopen
en de studie verlaten. Maar deze groep patienten kunnen overgaan in deel 1a van
de CACZ885G2301 studie waar ze een subcutane injectie met canakinumab 4 mg/kg
zullen ontvangen.

* Op dag 15 wordt de klinische respons beoordeeld op basis van de aangepaste
pediatrische ACR 30 criteria. D.w.z. een verbetering vanaf baseline van
tenminste 30% voor tenminste 3 van de 6 respons variabelen en geen
intermitterende koorts in de voorafgaande week en met niet meer dan 1 variabele
die meer dan 30% is verergerd.

Patienten die voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria gaan door
in de studie
Patienten die niet voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria
kunnen gedeblindeerd worden:
* De patienten die op canakinumab behandeling zaten moeten de studie verlaten
en de studiebeindigings- procedures doorlopen en de studie daarna verlaten.
Deze patienten zullen de standaard behandeling krijgen en 2 maanden na de
laatste injectie opgevolgd worden voor veiligheid van de patient.
* De patienten op placebo behandeling moeten ook de PPW procedures doorlopen
en de studie verlaten. Maar deze groep patienten kunnen overgaan in deel 1a van
de CACZ885G2301 studie waar ze een subcutane injectie met canakinumab 4 mg/kg
zullen ontvangen.

Op dag 29 wordt de klinische respons beoordeeld op basis van de aangepaste
pediatrische ACR 30 criteria.
* De patienten die op canakinumab behandeling zaten kunnen overgaan in deel 1b
van de CACZ885G2301 studie.

De PPW studiebeindigings- procedures moeten doorlopen worden als patienten de
studie verlaten op welk moment ook en/of overgaan naar de CACZ885G2301 of
CACZ885G2301E1 studies.

Om te bepalen of een patient in aanmerking komt voor de CACZ885G2301 or
CACZ885G2301E1 studie worden de patienten gedeblindeerd zodra ze de PPW studie
beindigingsprocedures doorlopen hebben of de studie beindigd hebben op dag 29.
De volgende regels gelden:
* Canakinumab patienten die voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30
criteria op dag 15 en klinisch verslechteren, waarbij de minimale aangepaste
ACR 30 respons niet wordt behouden zodanig dat de behandelend arts interventie
nodig acht voor dag 29, kunnen overgaan naar de open label extensie studie
CACZ885G2301E1.
* Canakinumab patienten die voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30
criteria op dag 15 en de studie afgerond hebben op dag 29 kunnen voldoen aan de
in/ex citertia en overgaan naar deel Ib van de CACZ885G2301 studie.
* Canakinumab patienten die niet klinisch verbeteren tussen dag 3 en dag 15 of
die niet tenminste voldoen aan de aangepaste pediatrische ACR 30 criteria op
dag 15 of klinisch verslechteren dat de behandelend arts interventie nodig
acht, moeten de studie verlaten. Deze patienten krijgen de standaard medische
behandeling en worden nog twee maanden na de laatste injectie opgevold voor hun
veiligheid.
* Placebo patienten kunnen overgaan naar deel Ia van de CACZ8852301 studie
indien verdere studie behandeling noodzakelijk is (d.w.z. geen klinische
verbetering tussen dag 3 en dag 15, niet voldaan aan de aangepaste pediatrische
ACR 30 criteria op dag 15 .
* Alle patienten die niet overgaan naar de CACZ885G2301 of CACZ885G2301E1
worden 2 maanden opgevolgd na de laatste injectie voor hun veiligheid.

Alle mogelijke moeite moet worden gedaan door de onderzoeker om alle patienten
data zo compleet mogelijk in de e-CRF te rapporteren voordat deblindering
plaats vindt.
Er is geen interim analyse gepland.

Patienten krijgen een eenmalige subcutane dosering met canakinumab (4 mg/kg) of placebo op dag 1. De maximale toegestane eenmalige dosering met canakinumab is 300 mg. De maximale dosering die per injectie gegeven kan worden is 150 mg. Dit betekent dat patienten die zwaarder wegen dan 37,5 kg, twee subcutane injectie zullen ontvangen.

Deelname aan een onderzoek met een nieuw geneesmiddel brengt een zeker risico
en ongemak met zich mee.

Risico*s en ongemakken:
Als de patient een geneesmiddel neemt dat de symptomen verbeterd of volledig
laat verdwijnen, kan het zijn dat de patient dit geneesmiddel moet stopzetten
om aan de studie deel te nemen. De stopzetting van deze geneesmiddelen kan
ertoe leiden dat deze symptomen opnieuw optreden.
De tests die bij elk studiebezoek plaatsvinden, zijn standaard medische tests;
ze kunnen echter enig ongemak veroorzaken.
De bloedmonsters kunnen de patient een enigszins flauwte- of ziek gevoel
bezorgen. Bloedmonsters kunnen ook pijn doen of een lokale bloeduitstorting
veroorzaken. In zeldzame gevallen kan een kleine bloedklonter of een infectie
optreden op de plaats waar het bloed wordt afgenomen. Dit gebeurt echter
zelden.
Wanneer de bloeddruk wordt gemeten, kan de bloeddrukmanchet een beetje strak
aanvoelen en een enigszins blauwe plek op de arm van de patient veroorzaken.
Wanneer de patient een dosis canakinumab (ACZ885) of placebo krijgt toegediend,
zal die net onder de huid worden geïnjecteerd en lichte pijn, roodheid, een
blauwe plek of jeuk kunnen veroorzaken.
Een ECG is een pijnloze test van het hart die geen pijn doet. De huid kan
echter een beetje jeukerig en rood worden op de plaats waar de kleverige
kussentjes worden aangebracht.
Als de patient een röntgenfoto van de borstkas moet laten maken, krijgt de
patient een zeer kleine hoeveelheid straling. Dit kan zeer kleine risico*s
inhouden, maar de dosis straling bij een röntgenfoto van de borstkas is zeer
laag
Een echografie is een pijnloze test om een beeld te krijgen van de lever en
milt.
Als de gewrichten ontstoken zijn, kan de beoordeling van de gewrichten door de
studiearts lichte pijn veroorzaken.

Bijwerkingen
Tot dusver zijn 20 studies opgestart met canakinumab (ACZ885) en zijn circa 700
patiënten behandeld (inclusief 43 kinderen van 4 jaar en ouder) met canakinumab
(ACZ885)(sinds december 2008, waarvan een aantal studies nog lopende zijn).
Canakinumab (ACZ885) wordt goed verdragen. Het voortijdig stoppen van de
behandeling met canakinumab (ACZ885) is zelden voorgekomen. De gemiddelde
behandelingsduur met canakinumab is momenteel 2,5 jaar.
Tot nu toe zijn een aantal ernstige voorvallen gerapporteerd. Een ernstig
voorval kan levensbedreigend zijn, of hospitalizatie van de patiënt
veroorzaken. Een ernstig voorval kan studiegeneesmiddel gerelateerd zijn, maar
dit hoeft niet altijd zo te zijn. Bevindingen uit een lopende studie met 23
SJIA patiënten laat zien dat de meest voorkomende bijwerkingen infecties zijn
aan de bovenste luchtwegen. Er zijn 17 ernstige voorvallen gemeld waarbij de
patiënten gehospitaliseerd zijn. Elf van deze voorvallen waren gerelateerd aan
de onderliggende medische geschiedenis (geïrriteerde maag (2 x), artritis van
de heup, een bloedend rectale wond buikpijn door constipatie met een rectale
bloeding, een verdachte ontsteking van het pericard (hartzakje), verergering
van SJIA (2 x), pijn, angst, peesontsteking en bloed in de urine). Zes van deze
voorvallen waren infecties die leidden tot hospitalisatie (acute ontsteking aan
de amandelen, ernstige zere keel, griepachtige virus verschijnselen, maag virus
met een abnormale milde bloeding, leverontsteking en ernstige nagel
ontsteking). Al deze voorvallen zijn gestopt terwijl de canakinumab behandeling
werd voortgezet.
Ernstige voorvallen waarvan verondersteld wordt dat ze gerelateerd zijn aan
canakinumab en meer dan 1 keer gemeld zijn in voorgaande en lopende studies met
canakinumab bij circa 670 patiënten met een andere aandoening dan SJIA zijn:
duizeligheid (twee keer), misselijkheid (twee keer), overgeven (twee keer).


Allergische reacties
Soms ontwikkelen mensen een allergische reactie tegen een geneesmiddel. De
meeste allergische reacties die tegen canakinumab waren ontstaan, ontwikkelden
zich binnen 2 uur na de dosering. Een zeer ernstige allergische reactie kan een
lage bloeddruk, moeite met ademhalen, aanvallen, en zelfs de dood tot gevolg
hebben. De allergische reacties die tot nu toe werden waargenomen waren mild
tot middelmatig. Dingen die kunnen gebeuren tijdens een allergische reactie
zijn, huiduitslag, jeuk, moeie met de ademhaling, hijgen tijdens de ademhaling,
plotselingen daling in de bloeddruk, opzwelling van de huid rond de mond, keel
of ogen, hoge hartslag, koorts, zweten en rillingen. Het is ook mogelijk dat er
een onbekend voorval plaats vindt dat zelden of niet eerder heeft
plaatsgevonden.

Canakinumab (ACZ885) is vervaardigd om IL-1* te blokkeren en ontstekingen te
onderdrukken. Het is niet met zekerheid te zeggen dat de patient persoonlijk
voordeel zal hebben bij deelname aan dit onderzoek anders dan dat de patient in
het kader van het onderzoek regelmatig zal worden onderzocht.
De resultaten van deze studie kunnen helpen bij de ontwikkeling en,
uiteindelijk, de verkrijgbaarheid van geneesmiddelen voor systemische juveniele
idiopatische artritis (SJIA). Informatie van deze studie kan daardoor in de
toekomst leiden tot verbeterde behandelingen voor ontstekingsziekten in het
algemeen, en SJIA in het bijzonder. Bovendien kan de informatie die met deze
studie wordt gecreëerd de wetenschappelijke en medische kennis over de
grondbeginselen van SJIA verbeteren.
Aan het einde van deze studie krijgt de patient de gelegenheid om deel te nemen
aan een vervolgstudie naar ACZ885 indien de patient voldoet aan de criteria
voor deelname.