Een dubbelblind, gerandomiseerd, met een placebo gecontroleerd onderzoek, uitgevoerd in meer centra en met parallelgroepen ter bepaling van de dosering voor het beoordelen van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van drie doses ACT-128800, een oraal toegediende S1P1-receptoragonist, gedurende vierentwintig weken toegediend aan patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose.

1. Mannen en vrouwen van 18 t/m 55 jaar.
2. Vrouwen die in staat zijn zwanger te raken moeten:
• Een serumzwangerschapstest doen tijdens de screening en een zwangerschapstest via urine bij de start van het onderzoek ('baseline') en de uitslagen van beide testen moeten negatief zijn.
• Zich ertoe verbinden twee anticonceptiemethodes te gaan toepassen vanaf het screeningconsult tot 8 weken na beëindiging van het onderzoeksmedicijn.
Van de twee anticonceptiemethodes moet er één uit groep 1 zijn en één uit groep 2, zoals hieronder bepaald:
* Groep 1: orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare hormonale anticonceptiemiddelen, in de baarmoeder geplaatste middelen, vrouwelijke sterilisatie (afbinden van de eileiders) of sterilisatie van de partner (vasectomie). Als een hormonaal anticonceptiemiddel uit deze groep wordt gekozen, moet dit al tenminste gedurende 1 maand voorafgaand aan het randomiseren gebruikt worden.
* Groep 2: condooms of pessarium, allemaal in combinatie met een zaaddodend middel.
Onthouding en ritmemethodes zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethodes.
3. Overlegging van een diagnose van RRMS zoals gedefinieerd in de herziene (2005) McDonald Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis (MS).
4. Ambulant en met een EDSS- (Expanded Disability Status Scale) score tussen 0 en 5,5 (inclusief).
5. Tenminste een van de volgende kenmerken van RRMS:
• Een of meer gedocumenteerde terugval(len) binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningconsult,
• Twee of meer gedocumenteerde terugvallen binnen 24 maanden voorafgaand aan het screeningconsult,
• Tenminste één gadolinium-versterkende laesie gedetecteerd op een T1-gewogen MRI-scan tijdens het screeningconsult (op basis van centrale lezing).
6. In een stabiele klinische conditie:
• Zonder klinische verergering van MS gedurende tenminste 30 dagen voorafgaand aan de randomisering (verergering van MS wordt gedefinieerd als een of meer nieuwe symptomen of verslechtering van bestaande symptomen die geen verband houden met koorts of een infectie en tenminste 24 uur aanhouden).
7. Ondertekend toestemmingsformulier voorafgaand aan het opstarten van een procedure uit hoofde van dit onderzoek.

1. Vrouwen die borstvoeding geven.
2. Een diagnose van MS gecategoriseerd als primair progressief of secundair progressief of progressief verslechterend.
3. Behandeling met
Binnen 30 dagen voorafgaand aan de randomisering:
• Systemische corticosteroïden of adrenocorticotropisch hormoon (ACTH)
• Behandeling met β-blokkers, diltiazem, verapamil of digoxine of QT verlengende medicatie (zie appendix 9), ongeacht voor welke indicatie
Binnen 3 maanden voorafgaand aan de randomisering:
• Interferon of glatirameracetaat
• Systemische immunosuppressieve therapie (bijv. cyclosporine, sirolimus, mycofenolzuur)
• Vaccinatie met levende vaccins
• Plasma-uitwisseling (plasmaferese, cytaferese)
• Behandeling met een onderzoeksmedicijn (binnen 3 maanden of, indien dit langer zou zijn, 5 halveringstijden van het medicijn), met uitzondering van biologische preparaten (zie hieronder)
Binnen 6 maanden voorafgaand aan de randomisering:
• Azathioprine of methotrexaat
• Natalizumab (of een eerder falen op natalizumab)
• Intraveneuze immunoglobuline
• Biologische preparaten die niet tot lymfocytdepletie leiden (bijv. daclizumab)
Op enig moment voorafgaand aan de randomisering:
• Cyclofosfamide, mitoxantrone of cladribine
• Biologische preparaten die tot lymfocytdepletie leiden zoals alemtuzumab of rituximab
4. Als de patiënt momenteel wordt behandeld voor een andere afweerstoornis dan MS.
5. Contra-indicaties voor MRI zoals:
• Een pacemaker, metaalhoudende implantaten zoals kunsthartkleppen, aneurysma-/bloedvatclips en metaalhoudend materiaal in zones met een hoog risico
• Bekende allergie voor contrastvloeistoffen op basis van gadolinium
• Ernstige nierinsufficiëntie die gedefinieerd is als een creatinineklaring < 30 mL/min volgens de formule van Cockroft-Gault
• Claustrofobie
6. Voortdurende bacteriële, virus- of schimmelinfectie (met uitzondering van onychomycose en dermatomycose), positieve testen op hepatitis B oppervlakteantigeen of hepatitis C antistoffen.
7. Aangeboren of verworven ernstige immunodeficiëntie of gediagnosticeerde besmetting met Humaan Immunodeficiëntie Virus HIV.
8. Negatieve antistoffentest op het varicella-zoster-virus bij de screening.
9. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van maligne aandoening (met uitzondering van chirurgisch verwijderde basale laesies of laesies met afschilferende huidcellen), lymfoproliferatieve ziekte of voorgeschiedenis van bestraling van het totale lymfestelsel of beenmergtransplantatie.
10. Type I of type II diabetes die slecht onder controle is.
11. Maculair oedeem of diabetische retinopathie (bevestigd binnen 30 dagen voorafgaand aan de randomisering).
12. Voorgeschiedenis van klinisch significant medicijn-, drugs- of alcoholmisbruik.
13. Een van de volgende hart- en vaataandoeningen:
• Hartfrequentie in rust < 55 bpm, zoals gemeten op het pre-randomiserings-ECG tijdens consult 3 (dag 1).
• Voorgeschiedenis van of actueel ischemische hartziekte.
• Voorgeschiedenis van of actueel klepgebrek.
• Voorgeschiedenis van of actueel hartfalen (NYHA-klasse III of IV).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ritmestoornissen (bijv. sinoatriaal hartblok, sick-sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV-)blok, symptomatische bradycardie, atriale flutter of atriale fibrillatie of voortdurende anti-aritmiebehandeling.
• Voorgeschiedenis van syncope.
• Ongecontroleerde arteriale hypertensie.
14. Een van de volgende longaandoeningen:
• Matige of ernstige asthma bronchiale of chronische obstructieve longziekte (COPD) fase II-IV, d.w.z. een uitgeblazen volume in 1 seconde (FEV1) < 70% van de geforceerde vitale capaciteit (FVC), d.w.z. verhouding FEV1/FVC < 0,7.
• Voorgeschiedenis van longfibrose (littekenweefsel in de longen), pulmonale Langerhans-celhistiocytose.
• Voorgeschiedenis van tuberculose, thoraxresultaten bij screening of binnen de eerste 3 maanden die duiden op actieve of latente tuberculose of de afwezigheid van een negatieve tuberculose test uitslag gebasserd op een interferon gamma release assay.
15. Abnormale leverfunctietesten zoals gedefinieerd door ALT/SGPT- of AST/SGOT-verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarden (ULN) of totaal bilirubine meer dan 1,5 maal de ULN.
16. Een van de volgende abnormale laboratoriumwaarden:
• Aantal leukocyten < 3.500/*L
• Hemoglobine (Hb) < 10 g/dL
• Aantal lymfocyten < 1.000/*L
• Trombocyten < 100.000/*L
17. Bekende allergie tegen een van de hulpstoffen in het onderzoeksmedicijn.
18. Andere klinisch relevante medische of chirurgische aandoeningen of omstandigheden waarvoor volgens de onderzoeker deelname aan het onderzoek risico zou kunnen opleveren voor de patiënt.
19. Patiënten wiens handelingsbevoegdheid of bewegingsvrijheid beperkt is door gerechtelijke of bestuurlijke instanties.
20. Patiënten waarvan niet aannemelijk is dat zij zich zullen houden aan het protocol, bijv. een niet-coöperatieve houding, het niet in staat zijn terug te komen voor follow-up consulten of het feit dat bekend is dat de patiënt het onderzoek waarschijnlijk niet zal voltooien, waaronder begrepen een psychische aandoening waardoor de patiënt niet in staat is de aard, omvang en mogelijke gevolgen van het onderzoek te begrijpen.