Een gerandomiseerd, actief gecontroleerd, open-label, multicentrisch fase 3-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van EN3348 (MCC) in vergelijking met mitomycin-C bij de intravesicale behandeling van proefpersonen met na behandeling met BCG recidiverende of refractaire niet-spierinvasieve blaaskanker (NSIBK)

Blaaskanker is de meest voorkomende kwaadaardige tumor in het urinewegstelsel
en goed voor meer dan 3,3% van alle kankers. In 2002 werden naar schatting
357.000 nieuwe gevallen van blaaskanker vastgesteld en ongeveer 145.000
patiënten stierven aan blaaskanker, op basis van 5-jaars overleving van de
populatie variërend van 40% tot 80%. Blaaskanker komt relatief vaak voor in
ontwikkelde landen, waar 63% van alle gevallen zich voordoen.

Urotheelcarcinoom (ook bekend als overgangs-cel carcinoom) is veruit de meest
voorkomende histologische subtype, goed voor meer dan 90% van alle
blaaskankers. Urotheelcarcinoom (UC) kan worden onderverdeeld in subtypes
volgens hun invasiviteit (dwz niet-spier-invasieve of spier-invasief) of vorm
(dat wil zeggen, papillaire of appartement). Het merendeel van het UC (70%
-75%) presenteert zich als niet-spier-invasieve blaaskanker (NSIBK)
Een transurethrale resectie van een blaastumor (TURBT) is de standaard initiële
behandeling voor niet-spier-invasieve blaaskanker van alle zichtbare laesies.
De TURBT bevestigt ook de diagnose en maakt pathologisch onderzoek van de
verwijderde tumor specimen voor stadium en de graad. Echter, de meeste van deze
tumoren (60% tot 70%) hebben de neiging om terugkeren na TURBT en een aantal
(15% tot 25%) lopen een hoog risico op progressie naar spier invasie. Als
gevolg hiervan worden adjuvante intravesicale instillaties met
chemotherapeutische of immunotherapeutische middelen gebruikt in combinatie met
TURBT en is aangetoond dat dit tumor recidieven vermindert.

Hoewel intravesicale chemotherapeutische middelen hebben aangetoond dat deze
tumor recidieven verminderen, heeft geen van deze middelen bewezen van nut te
zijn in het voorkomen van progressie van de ziekte. Bacillus Calmette-Guerin
(BCG), een immunotherapeutische agent, heeft aangetoond dat het de tijd
verlengd tot ontwikkeling van de spier invasie.
Ondanks een hoge initiële complete respons rate met BCG, zal een groot aantal
patiënten uiteindelijk niet reageren op BCG therapie en wordt er opvallende
toxiciteit worden waargenomen bij voortgezet, langdurig gebruik van BCG.
Feitelijke percentages van het niet reageren op BCG therapie van
respectievelijk 30% en 33% zijn gerapporteerd voor respectievelijk CIS en
hoogwaardige T1 tumoren. Richtlijnen van de Amerikaanse Urologische Association
(AUA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en de European Association
of Urology (EAU) hebben cystectomie voor patiënten die een terugkerende of
aanhoudende ziekte aanbevolen.
Deze overwegingen met betrekking tot de werkzaamheid en toxiciteit hebben
geleid tot het zoeken naar meer effectiever en veiliger therapeutische middelen
voor niet-spier-invasieve blaaskanker. Mycobacteriële celwand-DNA-complex
(MCC), bereid uit Mycobacterium phlei (M. phlei) is zo'n agent.

Doelstellingen:
Primair: De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de
werkzaamheid van EN3348 in vergelijking met mitomycin-C bij de behandeling van
proefpersonen na behandeling met Bacillus Calmette Guérin (BCG) recidiverende
of refractaire niet-spierinvasieve blaaskanker (NSIBK).
Secundair: De secundaire doelstelling is het evalueren van de veiligheid van
EN3348 in vergelijking met mitomycin-C bij de behandeling van proefpersonen na
behandeling met BCG recidiverende of refractaire NSIBK.

Dit is een gerandomiseerd, actief gecontroleerd, open-label, multicentrisch
fase 3-onderzoek opgezet ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van
EN3348 bij proefpersonen na behandeling met BCG recidiverende of refractaire
NSIBK (Ta hooggradig, T1, carcinoom in situ [CIS]).
Er wordt 1:1 gerandomiseerd met stratificatie naar geografische regio
(Noord-Amerika, India, Europa), tumorpathologie (CIS versus niet-CIS), eerdere
respons op BCG (refractair versus recidiverend) en eerdere intravesicale (IVe)
chemotherapie (ja/nee) met behulp van minimisatietechniek. Voor elke
afzonderlijke stratificatiefactor zorgt de minimisatietechniek voor evenwicht
tussen het aantal proefpersonen per behandeling (d.w.z. binnen de marges van
elke factor), maar poogt niet evenwicht in alle mogelijke combinaties van de
stratificatiefactoren te forceren. Dit is een dynamische procedure waarbij
randomisatielijsten of -tabellen niet van tevoren kunnen worden vastgesteld.

De proefpersonen krijgen maximaal 12 maanden de onderzoeksbehandeling met EN3348 of mitomycin-C. Dit onderzoek bestaat uit 4 fasen: De screeningfase (-8 weken) De proefpersonen worden beoordeeld voor deelname aan het onderzoek door ze in de screeningfase op de in- en exclusiecriteria te controleren; dit duurt maximaal 8 weken. Als herhalings-TURBT nodig is om voor papillaire ziekte weefsel van de muscularis propria te verkrijgen dan kan de screeningfase worden verlengd tot 12 weken. De inductiefase (6 weken) De proefpersonen krijgen eenmaal per week EN3348 of mitomycin-C geïnstilleerd; de proefpersonen krijgen in totaal 6 doses. De onderhoudsfase (10 maanden) De proefpersonen krijgen eenmaal per maand het onderzoeksgeneesmiddel geïnstilleerd, maximaal nog eens 10 doses (tot maand 12). Verder ondergaan de proefpersonen eenmaal per 3 maanden een ziektebeoordeling, waarbij in maand 6 een biopsie verplicht is. De proefpersonen hebben de onderhoudsfase voltooid na afloop van de instillatie in maand 12. De follow-upfase (maximaal ongeveer 24 maanden) Alle gerandomiseerde proefpersonen worden, ongeacht het aantal ontvangen instillaties van het onderzoeksgeneesmiddel, gevolgd tot aan het einde van het onderzoek (gedefinieerd als 12 maanden na randomisatie van de laatste proefpersoon of nadat 282 voorvallen zijn opgetreden [welke van de twee zich het laatste voordoet], of wanneer de sponsor het onderzoek beëindigt). Voor een individuele proefpersoon kan het einde van het onderzoek worden bereikt door voltooiing van alle vereiste beoordelingen tot en met het eindpunt van het onderzoek, of eerder door vroegtijdige beëindiging of intrekking van de geïnformeerde toestemming. In de follow-upfase wordt informatie verzameld (zie 10.1. 5 of het schema met procedures/beoordelingen). De beoordelingen vinden eenmaal per 3 maanden plaats in de maanden 13 tot en met 24, en eenmaal per 6 maanden in de maanden 25 tot en met 36/einde van het onderzoek.

Naast de bijwerkingen die mogelijk zijn als gevolg van een studie medicijnen
administratie, kunnen patiënten ongemakken of risico's ervaren in verband met
de studie procedures zoals cystoscopie, biopsie blaas / TURBT,
urine-catheterisatie, anesthesie, bloed afnames.

Gezien de dubbele werkingsmechanismen en klinische activiteit van EN3348 in de
BCG refractaire en recidiverende instellingen en de veiligheidsvoordeel van de
aanwezigheid van niet-levende mycobacteriën, kan het een behandelingsoptie
bieden voor patiënten bij wie de ziekte refractair of recidiverend is na BCG.