Primaire doelstelling: 1.De hoofddoelstelling van dit onderzoek is het aantonen dat drievoudige combinaties van OM/AML/HCTZ doeltreffender zijn in het verlagen van zittend gemeten diastolische bloeddruk (SeDBP) dan overeenkomstige tweevoudige…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Vasculaire hypertensieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair onderzoekseindpunt:
1. Verandering in gemiddelde dal-SeDBP vanaf de baseline tot het einde van week
10 (einde van periode II).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire onderzoekseindpunten:
1. Verandering in gemiddelde dal-SeDBP vanaf de baseline tot week 4, 6 en 8
(periode II).
2. Verandering in gemiddelde dal-SeSBP vanaf de baseline tot week 4, 6, 8 en 10
(periode II).
3. Aantal (%) proefpersonen dat de doelen voor de dal-SeBP bereikt (zoals
hieronder vermeld) in week 4, 6, 8 en 10 (periode II):
• SeBP < 140/90 mmHg, < 130/80 mmHg voor patiënten met diabetes of chronische
nierziekte (gedefinieerd als CrCl >= 30 ml/min en <= 60 ml/min) of chronische
cardiovasculaire ziekte.
4. Aantal (%) proefpersonen dat de drempels voor de dal-SeBP bereikt (zoals
hieronder vermeld) in week 4, 6, 8 en 10 (periode II):
• SeBP < 140/90 mmHg.
• SeBP < 130/85 mmHg.
• SeBP < 130/80 mmHg.
• SeBP < 120/80 mmHg.
• SeDBP < 90 mmHg.
• SeSBP < 140 mmHg.
5. Aantal (%) proefpersonen dat de hierboven vermelde doelen en drempels voor
de dal-SeBP bereikt tijdens het gebruik van elk van de beschikbare drievoudige
combinaties (titratiestappen) in periode III-VI.
6. Verandering in de SeBP vanaf het niveau van direct vóór de eerste dosis tot
de laatste dosis van elke titratiestap voor de drievoudige combinatie in
periode III-VI, met name ten behoeve van vergelijking van de volgende
titratiestappen:
• 20/5/12,5 mg OM/AML/HCTZ vs. 40/5/12,5 mg in periode IV.
• 40/5/12,5 mg OM/AML/HCTZ vs. 40/5/25 mg in periode V.
• 40/5/25 mg OM/AML/HCTZ vs. 40/10/25 mg in periode IV.
Achtergrond van het onderzoek
Er wordt verwacht dat streefbloeddrukwaarden in de toekomst nog strenger zullen
worden. Bijgevolg zal er nood zijn aan agressieve antihypertensieve
behandelingen.
In het geval van de vaste combinatietherapie van OM, AML, en HCTZ, wordt
verwacht dat het samen toedienen van de drie componenten tenminste een
bijkomende doeltreffendheid zal vertonen. Ook zullen er meer patiënten zijn die
streefbloeddrukwaarden halen met een minimum aan aanpassingen in de dosering
doordat de drievoudige combinatie doeltreffender zal zijn dan gelijk welke
tweevoudige combinatie.
Deze drievoudige combinatietherapie kan ook in volledig vrije combinatie worden
toegepast en zal dan ook doeltreffend zijn. Deze vaste combinatie zal echter
leiden tot een vereenvoudigd behandelingsschema en zal de therapietrouw
verbeteren. Dit is in het bijzonder het geval voor patiënten voor wie deze
therapie het best geschikt zou zijn (patiënten die een bloeddrukverlaging
moeten bereiken van > 20/10 mmHg). Slechte therapietrouw kan leiden tot het
niet halen van de therapeutische doelstellingen, en dit op zijn beurt tot meer
cardiovasculaire aandoeningen.
Het gebruik van een combinatietherapie met vaste dosis wordt nu algemeen
aanvaard als een middel om een behandelingsschema eenvoudiger te houden. Op die
manier wordt het welslagen van een behandeling verhoogd doordat gemiste
dosissen worden vermeden.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
1.De hoofddoelstelling van dit onderzoek is het aantonen dat drievoudige
combinaties van OM/AML/HCTZ doeltreffender zijn in het verlagen van zittend
gemeten diastolische bloeddruk (SeDBP) dan overeenkomstige tweevoudige
combinaties van OM/AML na een dubbelblinde behandeling van 10 weken.
Secundaire doelstellingen:
Periode I-II (dag 1 tot en met week 10):
1.Evaluatie van de antihypertensieve werkzaamheid met betrekking tot verlaging
van de SeSBP door gelijktijdige toediening van diverse doses van de drievoudige
combinatie OM/AML/HCTZ in vergelijking met de overeenkomstige tweevoudige
combinaties van OM/AML na 4, 6, 8 en 10 weken van dubbelblinde behandeling.
2.Evaluatie van de antihypertensieve werkzaamheid met betrekking tot verlaging
van de SeDBP door gelijktijdige toediening van diverse doses van de drievoudige
combinatie OM/AML/HCTZ in vergelijking met de overeenkomstige tweevoudige
combinaties van OM/AML na 4, 6 en 8 weken dubbelblinde behandeling.
3.Evaluatie van het aantal (%) proefpersonen dat het doel voor de bloeddruk
(BP) (streefbloeddruk) bereikt (gedefinieerd als bloeddruk < 140/90 mmHg, <
130/80 mmHg voor patiënten met diabetes, chronische nierziekte [gedefinieerd
als creatinineklaring, CrCl >= 30 ml/min en <= 60 ml/min] of chronische
cardiovasculaire ziekte) na 4, 6, 8, en 10 weken dubbelblinde behandeling.
4.Evaluatie van het aantal (%) proefpersonen dat de drempelwaarden voor SeBP
bereikt, respectievelijk van < 140/90 mmHg, < 130/85 mmHg, < 130/80 mmHg en <
120/80 mmHg, evenals die voor SeDBP van < 90 mmHg en SeSBP < 140 mmHg na 4, 6,
8, en 10 weken dubbelblinde behandeling.
5.Verkennende evaluatie van de resultaten van de PRO-vragenlijst (Patient
Reported Outcomes) op baseline en in week 10.
Periode III tot VI (week 11 tot en met week 54):
1.Het verkrijgen van kennis over de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn
van toediening van drievoudige combinatiebehandelingen met OM/AML/HCTZ via een
sequentieel algoritme tijdens de behandeling van proefpersonen om de
streefbloeddruk te bereiken, zoals gedefinieerd in de derde secundaire
doelstelling voor periode I-II.
2.Evaluatie van het aantal (%) proefpersonen dat de streefbloeddruk en de
beoogde bloeddrukdrempels bereikt (gedefinieerd in de derde en vierde
doelstelling voor periode I-II) voor alle beschikbare drievoudige
combinatiebehandelingen.
3.In het bijzonder, het onder gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde
condities evalueren van het nuttige effect van optitratie van drievoudige
behandeling met 20/5/12,5 mg tot 40/5/12,5 mg OM/AML/HCTZ (periode IV) en van
40/5/12,5 mg tot 40/5/25 mg (periode V).
4.Evaluatie onder open-label condities van het nuttige effect van optitratie
van drievoudige behandeling met 40/5/25 mg tot 40/10/25 mg OM/AML/HCTZ (periode
VI).
5.Verkennende evaluatie van de resultaten van de PRO-vragenlijsten in week 26
en week 54.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase III multicentrische studie met een gerandomiseerd, dubbelblind
placebo-gecontroleerd, parallelgroep gedeelte (Periodes I-II), gevolgd door een
overgang (Periodes III-V) naar een open-label tritratiegedeelte (Periode VI).
Ongeveer 230 Europese centra zullen deelnemen.
Periode I en II vormen het parallelgroep gecontroleerde gedeelte van het
onderzoek.
Periode I is een dubbelblinde run-in-periode voor veiligheidscontroles. Aan het
begin van periode I worden proefpersonen gerandomiseerd naar een
behandelingsreeks voor periode I en periode II (placebo en vervolgens
tweevoudige, tweevoudige en vervolgens tweevoudige of tweevoudige en vervolgens
drievoudige combinatiebehandeling).
Periode II is een dubbelblinde behandelingsperiode. Gedurende Periode II zijn
er 8 behandelingsregimes (drie mogelijke tweevoudige combinaties en vijf
mogelijke drievoudige combinaties).
Tijdens periode III-VI krijgen alle proefpersonen de drievoudige
combinatiebehandeling.
Periode III is een enkelblinde behandelingsperiode.
Periode IV en V zijn dubbelblinde behandelingsperioden.
Periode VI is een open-label titratieperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Volgende combinaties van OM/AML/HCTZ in mg zijn mogelijk tijdens de studie (éénmaal daags te nemen): Periode I: 20/5/0, 40/5/0, 40/10/0 of 0/0/0 (60 proefpersonen) Periode II: 20/5/0, 20/5/12,5, 40/5/0, 40/5/12.5, 40/5/25, 40/10/0, 40/10/12.5 of 40/10/25 Periode III: 20/5/12,5 Periode IV: 20/5/12,5 of 40/5/12,5 Periode V: 20/5/12,5, 40/5/12,5 of 40/5/25 Periode VI: 20/5/12,5, 40/5/12,5, 40/5/25, 40/10/12,5 of 40/10/25 Zie ook overzicht op pagina 43 van het studieprotocol.
Inschatting van belasting en risico
De totale onderzoeksduur van screening tot en met follow-up bedraagt ongeveer
59 weken. De duur van de screening/wash-out-periode bedraagt maximaal 3 weken.
De behandelduur van proefpersonen bedraagt 54 weken met uitbreiding van een
follow-up periode van 2 weken voor veiligheidsbeoordelingen (indien nodig).
Belasting:
Gedurende deze studie zullen er 17 bezoeken plaatsvinden.
Voor elke visite moet de proefpersoon 's morgens naar het ziekenhuis of de
dokterspraktijk komen.
Bij elke studievisite zal de bloeddruk drie maal gemeten worden. Minstens 2 uur
vóór de visite mogen de proefpersonen niet roken of koffie of alcohol drinken.
Gedurende minstens 30 minuten voor de bloeddrukmetingen mogen ze geen
lichamelijke inspanning verrichten of blootgesteld worden aan kou.
Bij alle bezoeken zal de hartslag gemeten worden.
Er zal gevraagd worden aan de proefpersonen om dagelijks thuis hun bloeddruk te
meten en te noteren in hun patiëntdagboek.
Bij één bezoek zal de lengte worden gemeten.
Bij één bezoek zal de arts vragen naar de medische voorgeschiedenis van de
proefpersoon.
Bij twee bezoeken zal er een lichamelijk onderzoek uitgevoerd worden.
Bij vier bezoeken wordt een ecg op basis van 12 electroden gemaakt (indien de
studiearts het nodig acht kunnen extra ecg*s worden gemaakt).
Bij vier bezoeken zullen de patiënten de PRO- vragenlijst (Patient Reported
Outcome ) invullen.
Bij vijf bezoeken zal het gewicht worden gemeten.
Bij vijf bezoeken worden bloedmonsters afgenomen en vindt urineonderzoek plaats
voor routinematige laboratoriumtests. Indien klinisch significante afwijkingen
in de labowaarden worden vastgesteld, kan er een additioneel bloed- en
urinemonster genomen worden.
Bij vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, wordt bij elf bezoeken ook een
urine-zwangerschapstest gedaan.
Er zal de patiënten gevraagd worden om hun huidige dieetgewoonten (inclusief
natrium opname), lichaamsbeweging en alcoholconsumptie te behouden en niet af
te wijken van dit regime gedurende de studie.
De studiearts kan op gelijk welk moment in de studie vragen aan de proefpersoon
om langs te komen voor een additioneel bezoek.
Zie pagina 158 van het studieprotocol.
Mogelijke risico's:
De 44 weken durende open-label drievoudige combinatietherapie in de studies
CS8663-U-A301 en CS8663-A-E303 leverde geen nieuwe onverwachte
veiligheidsproblemen op. Met de 10 mg AML-combinatieschema*s werd - zoals
verwacht - een hogere frequentie gezien van oedeem, in vergelijking tot de 5 mg
AML-combinatie. Met uitzondering van oedeem, was het veiligheidsprofiel in deze
studie gelijklopend met het veiligheidsprofiel voor een angiotensine
II-receptorantagonist, een dihydropyridine-calciumkanaalblokker en een
diureticum, toegediend als monotherapie. De incidentie van hypotensie was <
1.0% en leek niet dosisgebonden. Vanuit postmarketing ervaring met
proefpersonen die deze drie medicijnen tegelijkertijd innamen, was de meest
voorkomende bijwerking duizeligheid. Het algemene patroon van bijwerkingen is
in overeenstemming met de gekende veiligheidsprofielen van deze drie medicijnen.
De risico*s verbonden aan deelname zijn beperkt aangezien alle medicijnen
geregistreerd zijn in Nederland.
Publiek
Zielstattstrasse 48
81379 Munich
DE
Wetenschappelijk
Zielstattstrasse 48
81379 Munich
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen en vrouwen van 18 jaar en ouder.
2. Proefpersonen met een gemiddelde dal-BD zittend gemeten (voortaan afgekort als dal-SeBP) >= 160/100 mmHg (zittend gemeten Systolische BD (voortaan SeSBP) >= 160 mmHg en zittend gemeten Diastolische BD (voortaan SeDBP) >= 100 mmHg) tijdens de screening zonder actueel gebruik van antihypertensieve medicatie (nieuw gediagnosticeerde proefpersonen of proefpersonen die in de 3 voorafgaande weken geen antihypertensieve medicatie hebben gebruikt).
OF:
Proefpersonen met een gemiddelde dal-SeBP >= 160/100 mmHg (SeSBP >= 160 mmHg en SeDBP >= 100 mmHg) na wash-out of vóór gebruik van antihypertensieve medicatie bij wie het gaat om proefpersonen die zijn gestopt met het gebruik van antihypertensieve medicatie.
Het verschil in de gemiddelde SeSBP/SeDBP tussen het bezoek voorgaand aan randomisatie en het randomisatiebezoek moet <= 20/10 mmHg zijn. Proefpersonen die op dit moment niet worden behandeld met medicatie voor essentiële hypertensie voldoen bij het screeningsbezoek (bezoek 1) en het randomisatiebezoek (bezoek 3) mogelijk aan deze vereiste. Proefpersonen bij wie wash-out van medicatie voor essentiële hypertensie plaatsvindt moeten op zijn minst bij bezoek 2 (of bezoek 2.1, indien nodig) en bezoek 3 aan deze vereiste voldoen. Alle proefpersonen die wash-out van eerder gebruikte antihypertensieve medicatie ondergaan krijgen de mogelijkheid om tijdens de wash-out voor extra bezoeken (bezoek 2 en 2.1) naar de onderzoekscentra te komen om de geschiktheid voor randomisatie te bepalen.
3. Proefpersonen ondertekenen vrijwillig het informed consent formulier nadat zij uitleg hebben gekregen over de aard van het onderzoek en de openbaarmaking van hun gegevens.
4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een geschikt anticonceptiemiddel gebruiken (vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die minimaal een jaar niet postmenopauzaal zijn, vrouwen die niet zijn gesteriliseerd en vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan in de drie maanden voorafgaand aan de start van dit onderzoek [bezoek 1]). Effectieve anticonceptiemiddelen zijn hormonale intra-uteriene middelen, hormonale anticonceptiemiddelen (oraal, depot, patch of injecteerbaar) en methoden voor een dubbele barrière zoals een condoom of pessarium met spermadodende gel of spermadodend schuim. Indien een vrouw zwanger wordt tijdens de studie, moet ze onmiddelijk de studie beëindigen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Proefpersonen met ernstige aandoeningen die de mogelijkheid tot evaluatie van de werkzaamheid of veiligheid van de onderzoeksproducten beperken, waaronder cerebrovasculaire, cardiovasculaire, renale, respiratoire, hepatische, gastro-intestinale, endocriene of metabolische, hematologische of neurologische of psychiatrische aandoeningen. Hetzelfde geldt voor proefpersonen met een verzwakt afweersysteem en/of neutropenie.
3. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van het onderstaande in de laatste zes maanden: myocardinfarct (MI), instabiele angina pectoris, percutane coronaire ingreep, hartfalen, hypertensieve encefalopathie, cerebrovasculair accident (beroerte) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA).
4. Proefpersonen met klinisch significante afwijkende laboratoriumuitslagen bij de screening, inclusief proefpersonen met een of meer van de volgende waarden :
• Aspartaat aminotransferase (AST) > 3 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN).
• Alanine aminotransferase (ALT) > 3 maal ULN.
• Gamma-glutamyl transferase (GGT) > 3 maal ULN.
• Kalium boven ULN (tenzij de hoge waarde te wijten is aan een hemolytisch bloedmonster).
5. Proefpersonen met secundaire hypertensie met als aanwijsbare oorzaak nierziekte, phaeochromocytoma of cushing-syndroom.
6. Proefpersonen met een contra-indicatie voor OM, AML, HCTZ of een van de hulpstoffen.
7. Nieuw gediagnosticeerde proefpersonen met een gemiddelde dal-SeSBP > 200 mmHg of een gemiddelde dal-SeDBP > 115 mmHg of proefpersonen met bradycardie (hartfrequentie < 50 slagen/min in rust, gedocumenteerd aan de hand van de gemiddelde radiale-polsfrequentie [PR] of een elektrocardiogram [ECG]) bij de screening (bezoek 1) of direct vóór het innemen van de onderzoeksmedicatie van periode I (bezoek 3).
8. Proefpersonen die reeds vier of meer antihypertensieve middelen gebruiken.
9. Proefpersonen met een gemiddelde dal-SeSBP > 145 mmHg of een gemiddelde dal-SeDBP > 95 mmHg bij gebruik van drie antihypertensieve middelen.
10. Proefpersonen met een gemiddelde dal-SeSBP > 160 mmHg of een gemiddelde dal-SeDBP > 100 mmHg bij gebruik van twee antihypertensieve middelen.
11. Proefpersonen met een gemiddelde dal-SeSBP > 180 mmHg of een gemiddelde dal-SeDBP > 110 mmHg bij gebruik van één antihypertensief middel.
12. Proefpersonen bij wie het ECG aanwijzingen geeft voor een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok (AV-blok), atriumfibrillatie of een andere hartritmestoornis (die behandeling vereist).
13. Proefpersonen met ernstig hartfalen (New York Heart Association klasse III-IV), klinisch significante stenose van de aorta of mitralisklep, niet-gecorrigeerde aortacoarctatie, belemmering van de cardiale uitstroom (hypertrofische obstructieve cardiomyopathie) of symptomatische coronaire hartziekte.
14. Proefpersonen met klinische aanwijzingen voor nierziekten, waaronder occlusieve vasculaire ziekten van de nier, nefrectomie en/of niertransplantatie, bilaterale nierarteriestenose, unilaterale nierarteriestenose in een solitaire nier of ernstige nierfunctiestoornis met CrCl van < 30 ml/min berekend aan de hand van de Cockcroft-Gault formule.
15. Proefpersonen met klinisch relevante leverfunctiestoornis.
16. Proefpersonen met een galwegobstructie.
17. Proefpersonen met ongecontroleerde diabetes type 1 of type 2, gedefinieerd als HbA1c > 9,0%. Diabetici moeten over documentatie van het HbA1c-gehalte uit de periode van 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek beschikken of moeten hun HbA1c-gehalte vóór randomisatie laten bepalen. Opmerking: Proefpersonen met diabetes type 1 of type 2 die onder controle wordt gehouden met insuline, een dieet of orale hypoglykemische middelen in een dosering die minimaal 30 dagen stabiel is, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
18. Proefpersonen met een geschiedenis van een verterende ziekte (zoals kanker), auto-immuunziekten, bindweefselziekten, zware allergieën of angioneurotisch oedeem.
19. Proefpersonen die gelijktijdig medicatie (moeten) gebruiken waardoor de doelstellingen van het onderzoek negatief kunnen worden beïnvloed.
20. Proefpersonen met bekende malabsorptiesyndromen.
21. Proefpersonen met psychiatrische of emotionele problemen die het verlenen van informed consent ongeldig maken of het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan de onderzoeksvereisten beperken.
22. Proefpersonen die bètablokkers of calciumkanaalblokkers gebruiken voor hypertensie en ischemie, post-MI profylaxe of tachyaritmieën.
23. Proefpersonen met een geschiedenis van alcohol- en/of drugsmisbruik.
24. Proefpersonen die binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening een onderzoeksmiddel hebben gebruikt.
25. Proefpersonen die niet bereid of in staat zijn om informed consent te verlenen of om met voldoende inzet deel te nemen aan het gehele onderzoek.
26. Proefpersonen bij wie in de voorafgaande 2 jaar een maligniteit is opgetreden, met uitzondering van plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom van de huid.
27. Proefpersonen met tekenen of symptomen die het optreden van hypotensie kunnen verergeren, zoals volume- of zoutdepletie.
28. Proefpersonen met aandoeningen die naar het oordeel van de onderzoeker de evaluatie van de werkzaamheid of veiligheid in gevaar kunnen brengen en/of een aanzienlijk veiligheidsrisico voor de proefpersoon met zich meebrengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2008-003534-25-NL |
| CCMO | NL27705.040.09 |