Multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, dosisbepalend onderzoek voor de evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, en verdraagbaarheid van JNJ-42160443 bij proefpersonen met postherpetische neuralgie en posttraumatische neuralgie, verlengd met een dubbelblind en een open veiligheidsonderzoek

• Man of vrouw tussen 18 t/m 80 jaar
• Patiënten met chronische neuropathische pijn (pijn die langer dan 6 maanden aanhoudt) die matig tot ernstig is naar het oordeel van de onderzoekers) en die momenteel neuropatische pijnmedicatie gebruiken maar geen adequate controle bereiken met de standaardbehandeling (die antidepressiva, anti-epileptica, topisch lidocaïne of opioïden kan omvatten) of die momenteel geen neuropatische pijngeneesmiddelen gebruiken omdat ze de standaard behandeling niet kunnen verdragen of niet willen gebruiken.
• Patiënten die momenteel geneesmiddelen gebruiken voor de behandeling van neuropathische pijn bij de selectie hebben 3 opties:
- Ze kunnen hun huidige pijnmedicatie blijven gebruiken: De patiënten moeten voor ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van onderzoeksgeneesmiddel op een stabiele dosis staan en moeten op deze dosis blijven voor de duur van de dubbelblinde werkzaamheidsfase. De klasse, het aantal en de dosering van de geneesmiddelen voor de behandeling van neuropathische pijn is beperkt tot de hieronder verstrekte richtlijnen (zie maximaal toegestane medicatie voor neuropathische pijn). Als het aantal en/of dosering van zulke geneesmiddelen moet worden verminderd om binnen de aanvaardbare grenzen voor dit onderzoek te vallen, dan moeten het aantal en/of de doses worden verminderd (zie volgende punt).
- Ze kunnen het aantal en/of de dosis van hun huidige pijngeneesmiddelen verlagen: als het aantal, en/of dosis de grenzen van de toegelaten neuropathische pijnmedicatie overstijgen (zie maximaal toegestane neuropathische pijnmedicatie), dan het moeten het aantal en/of de dosis worden verminderd om binnen de aanvaardbare grenzen te vallen. Dit moet bereikt worden binnen ten minste 3 dagen of 5 halfwaardetijden van de ingenomen pijnmedicatie (wat langer is) vóór het begin van de periode met het Interactieve automatische stemsysteem (IVRS, Interactive Voice Response System). Geneesmiddelen die ontwenningssymptomen kunnen veroorzaken, moeten afgebouwd worden volgens een schema dat bepaald wordt door de onderzoeksarts. De patiënten moeten op de lagere aantallen/doses van pijnmedicatie blijven voor de duur van de dubbelblinde werkzaamheidsfase.
- Ze kunnen hun huidige pijnmedicatie stopzetten: als ze kiezen om de neuropathische pijnmedicatie stop te zetten, dan is een washout van 3 dagen of 5 halfwaardetijden van de gebruikte pijnmedicatie, wat langer is, vóór het begin van de periode voor de bepaling van het IVRS beginpunt vereist. Geneesmiddelen die ontwenningssymptomen kunnen veroorzaken, moeten afgebouwd worden volgens een schema dat bepaald wordt door de onderzoeksarts.
Maximaal toegestane pijnmedicatie: Gebruik van twee of minder van de volgende geneesmiddelen, elk uit een verschillende klasse, is toegestaan:
- Anticonvulsiva: gabapentine (<= 1800 mg/dag) of pregabaline (<= 300 mg/dag)
- Opioïdeanalgetica (<= 60 mg/dag oxycodonequivalent) of tramadol (<= 200 200 mg/dag)
- Antidepressiva: tricyclische antidepressiva (<= 75 mg/dag amitriptyline-equivalent), duloxetine (<= 60 mg/dag), of venlafaxine (<= 150 mg/dag) (goedkeuring van de sponsor is nodig voor gebruik van andere SNRI antidepressiva voor behandeling van neuropatische pijn, dan hier opgelijst)
Nota: Medicatie voor behandeling van neuropathische pijn zijn beperkt tot de richtlijnen hierboven beschreven (zie : Maximal Neuropathic Pain Medication Allowed). Ander klassen van neuropathische pijn medicatie (e.g., topical lidocaine, capsaicin, botulinum toxin) zijn niet toegelaten.;• De patiënten moeten een gemiddelde pijnintensiteitscore hebben van ten minste 5, maar minder dan 10, over 7 opeenvolgende dagen op een numerieke beoordelingsschaal met 11 punten tijdens de periode voor de bepaling van het IVRS beginpunt. De patiënten mogen geen pijnscore lager dan 3 hebben op 2 of meer dagen binnen de 7 opeenvolgende dagen. Tijdens de 7 opeenvolgende dagen zijn ten minste 5 dagen met scores vereist.
• Patiënten met PHN:
o De diagnose van PHN omvat een duidelijke historiek van herpetische uitslag (Varicella zoster) en aanhoudende pijn in een dermatomaal verspreidingsgebied
o De pijn moet langer dan 6 maanden na het begin van de dermatomale uitslag aanwezig geweest zijn
• Patiënten met posttraumatische neuralgie moeten alle volgende symptomen hebben:
o De aanhoudende pijn hield verband met een zenuwletsel veroorzaakt door trauma of chirurgie gedurende langer dan 6 maanden en is niet geassocieerd met een heersende infectie. Voorbeelden omvatten thoracotomie, inguinale herniorafie, knie- of heupvervanging, sternotomie, plastische chirurgie of traumatisch letsel. Patiënten met gefaalde chirurgie voor lage rugpijn, spinale aandoeningen, radiculopathie of complex regionaal pijnsyndroom (CRPS) type I mogen niet weerhouden worden als post-trauma neuralgie patienten voor deze studie.
o Diagnostische vragenlijst voor neuropathische pijn (Douleur neuropathique 4 questions) score van 4 of meer naar de evaluatie van de onderzoeksarts (Bijlage 26; Bouhissira 2005)
o Evaluatie van ten minste *waarschijnlijke neuropathische pijn* volgens *Neuropathic Pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes* (Treede 2008). Waarschijnlijke neuropathische pijn vereist 1 en 2, plus 3 of 4 hieronder.
1. Pijn met een duidelijke neuroanatomisch plausibele distributie (bv. in een lichaamsgebied dat overeenkomt met het bezenuwde bereik van één of meer perifere zenuwen).
2. Een voorgeschiedenis consistent met een letsel aan het perifere somatosensorisch systeem. Bijvoorbeeld, voor patiënten met zenuwletsel tijdens een chirurgische procedure, is het begin van de neuropathische pijn in tijd gekoppeld aan de chirurgische procedure. Voor patiënten met niet-chirurgisch zenuwletsel, volgt het begin van de neuropathische pijn op de episode van het trauma.
3. Aantonen van duidelijke neuroanatomisch plausibele distributie door ten minste één confirmatietest (als onderdeel van het klinische onderzoek, deze test bevestigt de aanwezigheid van negatieve of positieve neurologische tekenen die overeenkomen met de distributie van de pijn).
4. Bewijs van het relevante letsel of aandoening door ten minste één confirmatietest
• Patiënten die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om een medisch aanvaardbare en zeer doeltreffende contraceptiemethode (<1% mislukkingen per jaar) gebruiken zolang het onderzoek duurt vanaf de selectie tot 6 maanden na de laatste toediening van onderzoeksgeneesmiddel.
o Medisch aanvaardbare, zeer doeltreffende contraceptiemethoden die gebruikt mogen worden door de patiënt en/of partner omvatten orale, transdermale, geïmplanteerde progestine-, of injecteerbare contraceptie, spiraaltje (IUD), tubectomie of vasectomie (ten minste 6 maanden na de operatie)
o Door alle vrouwen op vruchtbare leeftijd moet de contraceptie consistent gebruikt worden gedurende 3 maanden vóór de eerste tot 6 maanden na de laatste toediening van onderzoeksgeneesmiddel.
o De patiënt of partner mag ook postmenopauzaal zijn (verklaren dat ze geen menstruatie hebben gehad gedurende minstens 12 maanden) of operatief gesteriliseerd zijn. Postmenopauzale of operatief gesteriliseerde vrouwen hoeven geen contraceptie te gebruiken.
o Verder moeten de patiënten ermee instemmen om geen sperma of eicellen te doneren of niet zwanger proberen te worden gedurende 6 maanden na de laatste toediening van onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen op vruchtbare leeftijd moeten een negatief serum zwangerschapstestresultaat voor b-humane choriongonadotropine (b-hCG) voorleggen bij de selectie en een negatief resultaat voor urine b-hCG bij randomisatie (dag 1)
• Medisch stabiel blijkend uit medisch onderzoek, medische voorgeschiedenis, vitale parameters en ecg met 12 afleidingen uitgevoerd bij de selectie.
• Medisch stabiel blijkend uit klinische laboratoriumtests uitgevoerd bij de selectie. Als de resultaten van de serumchemiebatterij of hematologie (andere dan de eerder gedefinieerde testresultaten) buiten de normale referentiegrenzen vallen, kan de patiënt alleen opgenomen worden als de onderzoeksarts de afwijkingen niet klinisch significant acht of gepast en redelijk acht voor de onderzoekspopulatie. Deze waarden moeten geregistreerd worden in de referentiedocumenten van de patiënt en geparafeerd door de onderzoeksarts.
• Negatieve drugstest op de urine (ook tetrahydrocannabinol (THC), cocaïne en heroïne)
• Geen actieve of chronische hepatitis door hepatitis B-virus, volgens de interpretatie van hepatitis B-serologietestresultaten
• Negatief voor anti-hepatitis C-virusantilichaam (anti-HCV)
• Score >26 op Mini-Mental State Exam en afwezigheid van tekenen of symptomen van dementie of klinisch beduidend geheugenverlies
• De patiënt heeft dagelijks toegang tot een telefoon met pulstonen (bij voorkeur vaste telefoon, maar GSM is aanvaardbaar)
• Bereid en in staat zijn om de verboden en beperkingen gespecificeerd in dit protocol na te leven
• De patiënten moeten een formulier voor toestemming op basis van informatie ondertekend hebben waarin ze aangeven dat ze het doel van de studie en procedures vereist voor de studie begrijpen en bereid zijn om deel te nemen aan het onderzoek.

• Een andere pijntoestand (bv. artrose) die ernstiger is dan hun pijn als gevolg van PHN of posttraumatische neuralgie, of, als naar het oordeel van de onderzoeker de chronische pijn niet duidelijk te onderscheiden is van de evaluatie van neuropathische pijn in dit onderzoek
• Patiënten met posttraumatische neuralgie die kenmerkend is voor complex regionaal pijnsyndroom type I, waaronder: pijn die disproportioneel is met de ernst van het letsel, pijn buiten het distributiegebied van het zenuwletsel, veranderingen in huidkleur en/of temperatuur in de getroffen ledematen of lichaamsdelen, oedeem of overmatig transpireren van de getroffen ledematen of lichaamsdelen. NB: patiënten met type II CRPS mogen deelnemen aan het onderzoek.
• Patiënten met lumbaal-sacrale radiculopathie, niet geslaagde chirurgie in de lage rug, of ruggenmergletsel.
• Patiënten van wie het zenuwletsel of de pijn naar verwachting zal herstellen in de komende 4 maanden
• Patiënten met tekenen van een andere neuropathische pijn die geen deel uitmaakt van dit onderzoek, zoals pijn door diabetesneuropathie, sensorische neuropathieën of pijn veroorzaakt door straling, chemotherapie, alcohol, hiv-infectie
• Andere perifere neuropathie, paresthesie, of dysesthesie, of elke andere eerder gediagnosticeerde neurologische toestand die de symptomen hierboven veroorzaken zonder verband te houden met de onderzochte PHN of posttraumatische neuralgie
• Deelname aan een analgetisch onderzoek binnen 30 dagen van de eerste geplande toediening van onderzoeksgeneesmiddel.
• Ingrijpende operaties (algemene of plaatselijke verdoving), trauma, en niet genezende wonden/ulcera binnen 3 maanden vóór het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorgeschiedenis (binnen 1 jaar) van toeval, intrathecale therapie en ventrikelshunts, radiotherapie van de hersenregio, licht of matig traumatisch hersenletsel, voorbijgaande ischemische aanval, of beroerte, of meningitis
• Voorgeschiedenis van ernstig traumatisch hersenletsel in de afgelopen 15 jaar (die 1 of meer van de volgende punten omvat: hersenkneuzing, intracraniaal hematoom, ofwel bewustzijnsverlies of posttraumatische amnesie die langer dan 24 uur aanhoudt) of met residuele sequellae die wijzen op het plaatsvinden van voorbijgaande veranderingen in bewustzijn
• Voorgeschiedenis van epilepsie of multipele sclerose
• Naar het oordeel van de onderzoeksarts in overleg met de medische neuroloog, elke andere toestand die de bloed-hersenbarrière kan beschadigen
• Voorgeschiedenis van een maligniteit (binnen de afgelopen 5 jaar) of huidige maligniteit behalve basaalcelcarcinoom die behandeld werd en niet meer aanwezig is
• Een experimenteel geneesmiddel (ook vaccins) gekregen hebben of gebruik van een experimenteel toestel binnen 30 dagen vóór het geplande begin van de behandeling (of 5 halfwaardetijden van het experimentele geneesmiddel, wat langer is) of die momenteel gerekruteerd worden voor wetenschappelijk onderzoek.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Ernstige hart-, vaat-, long-, gastro-intestinale, endocriene, neurologische, hematologische, reumatologische, psychiatrische (bv. schizofrenie, bipolaire stoornissen, dementie), immunologische (bv. immuundeficiëntie) of metabolische stoornissen
• Type I of type II suikerziekte, gebaseerd op de medische voorgeschiedenis of laboratoriumresultaten consistent met diabetes mellitus (dus nuchtere plasmaspiegel >=126 mg/dl of >=7 mmol/l)
• Alanine-aminotransaminase (ALAT) of aspartaataminotransaminase (ASAT) >= 2,5 keer de normale bovengrens (ULN).
• Serumcreatinine 1,8 mg/dl
• Actieve depressie i.e.z. of gegeneraliseerde angststoornis, recente episode van één van beide stoornissen binnen de afgelopen 3 maanden, en patiënten met een BDI II-score >= 29 (bijlage 1).
• Voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of suïcidale ideatie in het afgelopen jaar
• Klinische diagnose van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of klinische diagnose van verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) of elke immuundeficiëntie. Patienten met een HIV-infectie, volgens interpretatie van de serologie test resultaten, zullen niet geïncludeerd kunnen worden.
• Bekende allergieën, overgevoeligheid, of onverdraagbaarheid voor JNJ-42160443 of de hulpstoffen, waaronder producten afgeleid van zoogdiercellen (bv. eierstokken van Chinese hamsters)
• Gebruik van verboden therapieën:
o Ad hoc gebruik van analgetica (bv. niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca, cyclo-oxygenase-II-remmers, topisch capsaïcine, topisch lidocaïne en kortwerkende opiaten) moeten ten minste 5 halfwaardetijden (van de analgetica) vóór het begin van de IVRS-periode voor de bepaling van het beginpunt stopgezet worden en zijn verboden tijdens de dubbelblinde werkzaamheidsfase.
o Andere corticosteroïden dan topische en inhalatiesteroïden mogen niet ingenomen worden tijdens het onderzoek of binnen de volgende perioden vóór het begin van de IVRS-periode voor bepaling van het beginpunt: binnen 4 weken (oraal); binnen 8 weken (toediening intramusculaire of in zacht weefsel); binnen 3 maanden (intra articulaire toediening); binnen 6 maanden (injectie van depotsteroïden)
• Voorafgaandelijke behandeling met andere experimentele NGF-remmers
• Onafgehandelde geschillen wegens chronische pijn of invaliditeit
• Patiënten die overmatige hoeveelheden alcohol gebruiken, gedefinieerd als meer dan 3 glazen alcohol (1 glas is ongeveer equivalent aan: bier [1 ml/1 g], wijn [125 ml/113 g], of sterke drank [25 ml/28 g]) per dag op een regelmatige basis.
• Werknemers van de onderzoeksarts of het onderzoekscentrum, die rechtstreeks betrokken zijn bij het voorgestelde onderzoek of andere onderzoeken onder leiding van deze onderzoeksarts of in dit onderzoekscentrum, alsook familieleden van de werknemers of de onderzoeksarts.
• Achtergrond van herpes simplex aan ogen, HSV pneumonia of HSV encephalitis
• Primaire HSV infectie of prophylactische behandeling voor HSV in de afgelopen 2 jaar
• Terugkerende reactivatie in de afgelopen 2 jaar, bestaande uit >=4 episodes/jaar of indien antivirale behandeling nodig was
• Momenteel in behandeling met chronische systemische immunosuppresiva
• Enige aandoening die, naar mening van de onderzoeker, het welzijn van de patiënt of de stuide in het gedrang zou brengen, of die de patiênt zou beletten aan alle studievereisten te voldoen
• Deelnemers die niet kunnen of willen lezen of schrijven
•