A phase 3, randomized, double-blind, placebo controlled study of the safety and efficacy of Dimebon in patients with mild to moderate forms of Huntington's disease.

Patiënten die geschikt zijn voor deelname aan dit onderzoek voldoen aan de volgende criteria:
1. De patiënt vertoont klinische kenmerken van de ziekte van Huntington en heeft een CAG polyglutamaat repeat expansie van >= 36;
2. De patiënt heeft bij het screeningsbezoek stadium 1, 2 of 3 van de ziekte van Huntington met een UHDRS'99 TFC tussen 5 en 13 (inclusief);
3. De patiënt heeft een cognitieve stoornis die met behulp van de volgende tests is vastgesteld:
a. Een MMSE bij de screening EN een MMSE-score bij de uitgangssituatie (voorafgaand aan toediening van de dosis) tussen 10 en 26 (inclusief); en
b. een subjectieve beoordeling van de cognitieve stoornis door de onderzoeker na het interviewen van de patiënt en de verzorger, waarbij een daling te zien is ten opzichte van de waarden voorafgaand aan aanvang van de ziekte van Huntington;
4. De patiënt is bereid en in staat om de toestemmingsverklaring te tekenen voor deelname aan het onderzoek en voor genotypering van cytochroom P450 (CYP) 2D6. Als de patiënt niet competent is, moet een mentaal competente, wettelijk acceptabele vertegenwoordiger namens de patiënt de toestemmingsverklaring tekenen, en moet de patiënt met deelname instemmen;
5. De patiënt is ambulant en heeft geen gespecialiseerde verpleegkundige verzorging nodig;
6. De patiënt is 30 jaar of ouder;
7. Indien de patiënt een vrouw is, en ze a) in staat is zwanger te worden en bereid is een adequate vorm van geboortebeperking te gebruiken, of b) niet in staat is zwanger te worden. Een adequate vorm van geboortebeperking wordt gedefinieerd als het gedurende de loop van het onderzoek consistente gebruik van een effectieve en geaccepteerde anticonceptiemethode (op basis van hormonen, een IUD of door gebruik van anticonceptie met een barrière, d.w.z. een condoom of een pessarium, een pessarium met een spermadodend gel, schuim, crème of ovule).Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden, kunnen in de menopauze zijn of een hysterectomie, een bilaterale ovariëctomie of een sterilisatie hebben ondergaan. De menopauze wordt gedefinieerd als een jaar zonder menstruatie. Als de status van de menopauze van de patiënt onduidelijk is, moet een waarde van het follikelstimulerend hormoon (FSH) van > 40 milli-internationale eenheden per milliliter (mIE/ml) worden gedocumenteerd. Hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of sterilisatie moeten zijn gedocumenteerd;
8. Indien de patiënt een man is, en hij a) in staat is om een vrouw zwanger te maken en bereid is een adequate vorm van geboortebeperking te gebruiken, of b) niet in staat is een vrouw zwanger te maken. Een chirurgische sterilisatie moet zijn gedocumenteerd. Een adequate vorm van geboortebeperking voor mannen wordt gedefinieerd als een condoom en een spermadodend gel of schuim, of onthouding gedurende de duur van het onderzoek;
9. Wanneer momenteel psychotrope geneesmiddelen worden gebruikt (inclusief antidepressiva en neuroleptica) of wanneer andere geneesmiddelen worden gebruikt voor het behandelen van de symptomen van de ziekte van Huntington (met uitzondering van tetrabenazine), dan moet de patiënt hiervan gedurende minimaal 30 dagen voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis gebruiken;
10. Wanneer de patiënt momenteel tetrabenazine gebruikt, moet dit goed worden verdragen, en gedurende minimaal 30 dagen voorafgaand aan randomisatie zijn ingesteld op een stabiele dosis, en moet de patiënt de intentie hebben om de huidige dosis gedurende de duur van het onderzoek te blijven gebruiken. Een patiënt die voorheen tetrabenazine heeft gebruikt, moet gedurende minimaal 60 dagen voorafgaand aan randomisatie gestopt zijn met deze therapie, en moet de intentie hebben om het gedurende de duur van het onderzoek zonder deze therapie te doen. NB: het is patiënten niet toegestaan om tijdens de duur van het onderzoek te beginnen met de behandeling met tetrabenazine;
11. De patiënt moet minimaal acht jaar onderwijs hebben genoten en moet voorheen (voor de ziekte van Huntington) in staat zijn geweest om te lezen, te schrijven en effectief met anderen te communiceren;
12. De patiënt moet een verzorger tot zijn beschikking hebben die hem gedurende minimaal vijf dagen per week, en gedurende minimaal drie uur per dag assisteert dan wel tijd met hem doorbrengt, en die een grondige kennis heeft van de cognitieve, functionele en emotionele toestand van de patiënt, en van de persoonlijke verzorging van de patiënt. De verzorger moet bereid zijn om de patiënt zo vaak als mogelijk naar onderzoeksbezoeken te vergezellen, maar in ieder geval naar het screeningsbezoek, het base line bezoek en de bezoeken in week 13 en 26. De verzorger moet bereid zijn om toezicht te houden op de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om de toestemmingsverklaring te tekenen, moet in staat zijn om te lezen en te schrijven, en moet antwoorden kunnen geven op de vragen van de CIBIC-plus, NPI en de ADCS-ADL;
13. De patiënt moet in staat zijn om zich te houden aan de onderzoeksprocedures, en moet ook in staat zijn om tabletten ter grootte van het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken.

Patiënten die niet geschikt zijn voor deelname aan dit onderzoek zijn:
1. Patiënten bij wie zich al voor de leeftijd van 18 jaar symptomen van de ziekte van Huntington openbaarden;
2. Patiënten die actieve zelfmoordneigingen hebben, wat wordt bepaald door *ja* te antwoorden op vraag 4 of 5 op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (versie bij de uitgangssituatie);
3. Patiënten die binnen 180 dagen voorafgaand aan de screening hebben geleden of nog lijden aan een ernstige medische ziekte of aan een onstabiele medische aandoening waardoor het vermogen van de patiënt om aan de onderzoeksprocedures te voldoen, om zich te houden aan de beperkingen van het onderzoek of om de veiligheidsgegevens te interpreteren kan zijn verstoord, inclusief:
a. een fysieke handicap die voltooiing van de onderzoeksprocedures of onderzoeksbeoordelingen belemmert (zoals blindheid of een significante visuele stoornis, doofheid of een significante gehoorstoornis, een niet aan de ziekte van Huntington gerelateerde spraakstoornis);
b. de diagnose diabetes mellitus waarvoor behandeling met insuline noodzakelijk is;
c. een ziektegeschiedenis met kanker binnen vijf jaar voorafgaand aan randomisatie met uitzondering van gedurende tenminste zes maanden stabiele huidkanker (niet-melanoom) of prostaatkanker; of American Joint Committee on Cancer graad 0 of graad 1 kankersoorten, die - naar de mening van de onderzoeker, in samenspraak met de Medical Monitor en de hoofdonderzoeker van de studie- een geringe waarschijnlijkheid van terugkeren hebben
4. Patiënten die een van de volgende cardiovasculaire parameters hebben:
a. hypotensie of bradycardie met een hartfrequentie van minder dan 45 slagen per minuut bij de screening of op meerdere momenten binnen drie maanden voorafgaand aan de screening (een systolische bloeddruk van < 86 millimeter kwik [mmHg]);
b. een ongereguleerde hypertensie wat blijkt uit een systolische bloeddruk in rust van > 170 millimeter kwik [mmHg]) of een diastolische bloeddruk van > 105 mmHg bij de screening of op meerdere momenten binnen drie maanden voorafgaand aan de screening;
c. een actieve cardiovasculaire ziekte inclusief de volgende: onstabiele angina pectoris, decompensatio cordis, klinisch relevante aritmieën. OPMERKING: Deze aandoeningen in de ziektegeschiedenis zijn acceptabel, indien deze medisch worden behandeld en stabiel zijn. Patiënten met pacemakers, patiënten die antistollingstherapie ondergaan en patiënten die na een myocardinfarct in de voorgeschiedenis stabiel zijn, mogen aan het onderzoek deelnemen;
d. bij het screeningsbezoek een volgens de Fridericia's correctieformule gecorrigeerde QT-interval (QTcF) van meer dan 470 milliseconden (msec), tweedegraads of hoger hartblok of linkerbundeltakblok op een ECG;
5. Patiënten met in de ziektegeschiedenis traumatisch hersenletsel met resterend neurologisch defect of beroerte;
6. Patiënten die lijden aan een andere ziekte dan de ziekte van Huntington waarvan bekend is dat deze de cognitie aantast (bv. de ziekte van Parkinson, fronto-temporale dementie, normal pressure hydrocephalus);
7. Patiënten met binnen 180 dagen voorafgaand aan randomisatie een epileptische aandoening waarvoor doorlopende behandeling noodzakelijk is, koortsstuipen of een aanval met bewustzijnsverlies in de voorgeschiedenis. OPMERKING: Gebruik van een anti-epilepticum voor behandeling die niet samenhangt met epilepsie is toegestaan als de dosis gedurende de laatste 30 dagen voorafgaand aan randomisatie stabiel is gebleven;
8. Patiënten die lijden aan een actuele psychiatrische diagnose die het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek en alle beoordelingen kan verstoren (zoals misbruik van alcohol of drugs, afhankelijkheid van alcohol of dementie gerelateerd aan het gebruik van alcohol of drugs, zware depressie, zwakzinnigheid, schizofrenie, bipolaire stoornis, etc.). NB: depressie die zich voordoet binnen de context van de ziekte van Huntington is geen exclusiecriterium als de patiënt gedurende 30 dagen voorafgaand aan randomisatie een stabiele farmacologische en/of niet-farmacologische behandeling ondergaat. Patiënten die voorafgaand aan randomisatie anxiolytica, sedativa, slaapmedicatie of antipsychotica nodig hebben, mogen deelnemen wanneer de doses gedurende 30 dagen voorafgaand aan randomisatie stabiel zijn gebleven;
9. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
10. Patiënten die verblijven in een verpleeghuis of verzorgingshuis met de noodzaak voor verzorging en supervisie gedurende 24 uur;
11. Patiënten die een betaalde verzorger hebben die niet klinisch is getraind en die voor meer dan twee patiënten zorgt;
12. Patiënten die zijn geïnformeerd over welke behandeling is ontvangen na deelname aan een eerder geblindeerd klinisch onderzoek met Dimebon;
13. Patiënten die in een eerder klinisch onderzoek naar Dimebon een ernstige ongewenst voorval hebben doorgemaakt waarvan werd aangenomen dat het op zijn minst mogelijk gerelateerd was aan het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
14. Patiënten die volgens de ziektegeschiedenis seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). NB: een hiv-test maakt geen onderdeel uit van het laboratoriumonderzoek bij het screeningsbezoek;
15. Patiënten bij wie bij het screeningsbezoek één van de volgende laboratoriumafwijkingen wordt vastgesteld:
a. totaal bilirubine, alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) groter dan tweemaal de bovenwaarde van normaal;
b. een nierfunctiestoornis met een serumcreatininewaarde (Cr) van > 1,5 mg/dl (133 µmol/l);
c. een hematocrietwaarde van minder dan 37% bij mannen en minder dan 32% bij vrouwen, een absolute neutrofielentelling van minder dan 1.500/nl, of een trombocytentelling van minder dan 120.000/ul;
16. Patiënten die een cholinesteraseremmer (donepezil, rivastigmine, galantamine, tacrine of huperzine) of memantine gebruiken of van plan zijn te gebruiken binnen 90 dagen voorafgaand aan randomisatie tot aan het einde van het onderzoek;
17. Patiënten die binnen zeven dagen voorafgaand aan randomisatie tot aan het einde van het onderzoek niet-selectieve antihistaminica, inclusief difenhydramine, chloorfeniramine hebben gebruikt of van plan zijn om te gebruiken;
18. Patiënten die binnen zeven dagen voorafgaand aan randomisatie tot aan het einde van het onderzoek clozapine of bupropion hebben gebruikt of van plan zijn om te gebruiken;
19. Patiënten die vaker dan twee maal per week zo nodig bij pijn narcotische analgetica gebruiken of van plan zijn binnen zeven dagen voorafgaand aan randomisatie tot aan het einde van het onderzoek vaker dan twee maal per week zo nodig bij pijn narcotische analgetica te gebruiken;
20. Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of hulpmiddel, of als het onderzoeksgeneesmiddel bedoeld was als therapie voor de ziekte van Huntington binnen 90 dagen voorafgaand aan randomisatie;
21. Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie bloed of bloedproducten hebben gedoneerd of van plan zijn om tijdens het onderzoek bloed te doneren;
22. Directe familieleden of werknemers van de deelnemende onderzoeker van de instelling, of personeelsleden van de deelnemende instelling;
23. Patiënten die familielid of werknemer zijn van de deelnemende onderzoeker of van andere leden van het onderzoeksteam.
24. Patiënten met een aandoening of met een naar de mening van de onderzoeker van de instelling andere reden die een verstorende invloed heeft op het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of dit te voltooien, waardoor de patiënt een buitensporig risico loopt, of waardoor de interpretatie van de gegevens voor veiligheid of werkzaamheid wordt gecompliceerd.