Een fase III, dubbel-blind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd multicentrisch onderzoek om de veiligheid en effectiviteit van subcutane bioresorbeerbare afamelanotide implantaten te evalueren bij patiënten met Erytropoëtische Protoporfyrie (EPP).

Erythropoetische porfyrie (EPP) is een genetische aandoening waarbij een
verlaagde ferrochelatase activiteit leidt tot de opstapeling van zijn
substraat, protoporfyrine. Er zijn twee belangrijke klinische manifestaties van
protoporfyrine: cutane fototoxiciteit en hepatobiliaire ziekte. Fototoxiciteit
is de meest voorkomende van deze twee en presenteert zich meestal in de vroege
jeugd met verschijnselen van intolerantie voor zonlicht waarbij patiënten,
meestal op gelaat en handen, een hevig brandende pijn in de huid ervaren. Dit
kan meerdere dagen aanhouden en kan vergezeld worden door zwelling en roodheid
van de aan zon blootgestelde gebieden.

De stapeling van protoporfyrine IX in de huid is verantwoordelijk voor cutane
fotosensitiviteit en leidt tot (i)pijn, (ii) zwelling, (iii) discrete
littekenvorming en (iv) de vorming van ulceraties. In de aanwezigheid van licht
met een golflengte van 410nm, genereert protoporfyrine IX reactieve zuurstof
species die tot de typische fototoxische reactie leiden. Protoporfyrine IX
wordt exclusief geëlimineerd door de lever. Als de capaciteit van biliaire
excretie overschreden wordt, kan het teveel aan protoporfyrine IX leiden tot de
formatie van galstenen of cholestatische lever schade.

De beschikbare behandelmogelijkheden voor patiënten met EPP zijn zeer beperkt.
Het vermijden van zonlicht, zowel middels directe als indirecte (via ramen)
blootstelling, en het gebruik van beschermende kleding is essentieel voor het
voorkomen van fototoxische reacties. Systemische behandeling met beta-caroteen
lijkt klachten bij patiënten met EPP te verbeteren, al missen goede data
betreffende de effectiviteit. De klinische voordelen van behandeling met PUVA,
UVB, oraal cysteine 5, cholestyramine en de combinatie van eerdergenoemde
behandelingen moeten nog bewezen worden. De meest effectieve resultaten lijken
te worden gezien bij zonnebrand crèmes die titanium dioxide bevatten.

Afamelanotide is een analoog van alpha-MSH dat de productie van eumelanine in
de huid stimuleert zonder de specifieke celschade die meestal optreedt wanneer
de productie van melanine gestimuleerd wordt door UV straling. Melanine, in de
vorm van eumelanine, is een fotoprotectief agens. Het mechanisme voor deze
fotoprotectie omvat, maar is niet gelimiteerd tot, de absorptie en verstrooiing
van UV licht, het wegvangen van vrije radicalen en UV licht. Tevens is er in
toenemende mate bewijs dat melanogenese een groot antioxidant defensie
mechanisme in melanocyten omvat dat de effecten van vrije radicalen en actieve
zuurstof species neutraliseert. Eumelanine gedraagt zich als een neutraal
filter en, in tegenstelling tot de meeste zonnebrand crèmes, vermindert het
alle golflengtes van licht evenveel zodat de fotoprotectie die door epidermale
melanine pigmentatie wordt bewerkstelligt grotendeels onafhankelijk is van de
golflengte.

Een pilot studie van afamelanotide in EPP patiënten demonstreerde dat
behandeling met afamelanotide de *tijd die nodig is om symptomen te
ontwikkelen*deed toenemen na provocatie met een artificiële lichtbron. Een
interim analyse uitgevoerd op 14 patiënten die deelnamen aan een fase III
studie demonstreerde dat afamelanotide de ernst van fototoxiciteit deed
afnemen. Dit werd gedemonstreerd met behulp van een visuele analoge schaal om
pijn intensiteit te meten. De fase III studie loopt momenteel en data zullen
niet beschikbaar zijn voor het einde van 2009.

Deze studie beoogt de ervaring met afamelanotide in EPP patiënten te doen
toenemen door de effectiviteit in EPP patiënten te evalueren in een tweede fase
III studie.

Voornaamste doeleinde:
- vaststellen of afamelanotide de hevigheid van fototoxische reacties kan
verminderen in patienten met EPP
Bijkomende doeleinden:
- vaststellen of afamelanotide het aantal fototoxische reacties kan verminderen
in patienten met EPP
- de veiligheid en verdraaglijkheid van afamelanotide te beoordelen door het
meten van ongunstige bijwerkingen die met de behandeling optreden (zogenaamde
*AE*).
- vast te stellen of afamelanotide de levenskwaliteit van EPP patienten kan
verbeteren
- de uitwerking vast te stellen van afamelanotide op vrije protoporfyrine IX
niveaus.

Dit is een gerandomiseerde placebo gecontroleerde studie die zal worden
uitgevoerd in twee studierichtingen in parallel gedurende een periode van 9
maanden (5 doseringen) in het voorjaar en de zomer. Ongeveer 10 bevoegde
patienten zullen worden geregistreerd in ieder centrum en zullen afamelanotide
ontvangen (16 mg implantaten), of een placebo, in overeenstemming met het
volgende doseringsregimen:

- Groep A zal afamelanotide implantaten ontvangen op dagen 0, 60, 120, 180 en
240
- Groep B zal placebo implantaten ontvangen op dagen 0, 60, 120, 180 en 240

Om geschiktheid vast te stellen voor toegang aan de studie zullen patienten
zeven dagen vóór toepassing van de eerste dosis een beoordelingstest ondergaan.

Niet van toepassing.

Omschrijving en inschatting van belasting en risico;
1) profylactische lichttherapie zal achterwege worden gelaten. Daarom bestaat
er het risico dat patiënten klachten passend bij EPP kunnen doormaken als de
zomer begint. Echter, deze behandeling is geen routine voor patiënten gezien
het toegenomen risico op huidmaligniteit

2) Adverse events (AE*s) of risico*s geassocieerd met afamelanotide. De
administratie van het implantaat met afamelanotide gaat gepaard met milde AE*s
in 20% van de deelnemers. Deze AE*s bestaan uit het optreden van misselijkheid,
faciale flushing en gastrointestinaal discomfort doorgemaakt door
respectievelijk 20%, 14% en 10% van de deelnemers. De klachten waren over het
algemeen mild van aard en duurden niet langer dan 12 dagen. Andere milde AE*s
die werden gerapporteerd waren hoofdpijn, het hebben van een chemische smaak in
de mond, gapen, het hebben van spiertrekkingen, diarree, het licht worden in
het hoofd en zenuwachtigheid. Onregelmatig bruin worden, donkerder worden van
moedervlekken en sproeten werd ook gerapporteerd. (NB donkerder worden van
moedervlekken en sproeten zijn geen AE*s maar horen bij het natuurlijk effect
van het medicijn. Echter de snelheid waarmee de verandering optrad werd
geregistreerd als een onverwacht effect)

3) Het actief werkende implantaat is een steriel biologisch afbreekbaar en
biologisch compatibel polymeer dat 16mg afamelanotide bevat. Het placebo
implantaat is hier identiek aan behoudens het feit dat het geen afamelanotide
bevat. Deze implantaten worden gefabriceerd door Brookwood Pharmaceuticals,
Birmingham, Alabama, USA.

4) De implantatie procedure gaat gepaard met het risico op discomfort en
kneuzing op de plaats van implantatie. Minder vaak optredende bijwerkingen zijn
infectie, bloeding op de incisie plaats, flauwvallen en misselijkheid. Bij een
patiënt die aanzienlijke of ernstige toxiciteit ondervindt die gerelateerd zou
kunnen zijn aan het medicijn kan het implantaat chirurgisch verwijderd worden
of binnen 2-3 maanden biologisch afgebroken worden.

5) Bij venapunctie zijn de belangrijkste risico*s discomfort en kneuzing op de
plaats van de venapunctie. Minder vaak optredende bijwerkingen zijn infectie,
bloeding op de plaats van venapunctie, flauwvallen en misselijkheid.

6) Aangezien er tegenwoordig geen andere profylactische behandelingen zijn voor
patiënten die aan EPP lijden, is er geen AE die optreedt omdat deze
profylactische medicatie niet gegeven wordt.