Pathogenese van community-acquired pneumonie, COPD en CF: mechanisme van inflammatie en de rol van Th17 differentiatie

Community acquired pneumonie (CAP) blijft een veel voorkomende en ernstige
aandoening, ondanks het gebruik van antibiotica. Er bestaat nog veel
onduidelijkheid in de pathogenese van deze dodelijke infectieziekte. Waarom
kunnen sommige individuen gemakkelijk blootstelling aan kleine hoeveelheden
pathogene microorganismen doorstaan en gezond blijven, terwijl anderen een
ernstige infectie oplopen. Een aantal factoren zijn bekend die invloed
uitoefenen op de ontvankelijkheid van de gastheer voor pathogene
microorganismen, zoals leeftijd, ernst van ziekte ten tijde van presentatie,
locale en systemische immuunstatus. Studies bij muizen hebben laten zien dat
overleving sterk gecorreleerd was met een sterke inflammatoire respons vroeg in
het stadium van infectie. Terwijl sterfte gecorreleerd was met een initieel
falen van de immuunrespons van de gastheer, waardoor een nog krachtigere
inflammatoire respons optrad in het latere verloop van de infectie, met
weefselschade, shock en sterfte als gevolg.
Recentelijk is een nieuwe lijn van effector T-cellen ontdekt, genaamd Th17, die
het pro-inflammatoir cytokine IL-17 produceert. Deze cellen controleren een
brede range aan infecties op het mucosale oppervlakte. Steeds meer data laten
zien dat Th17 zeer waarschijnlijk een essentiele rol speelt in het
verdedigingsmechanisme van de gastheer tegen extracellulaire bacterien door
inductie van neutrofiel-gemedieerde immuunresponsen en door regulatie van
cellulair-gemedieerde immuniteit.
IL-17 lijkt tevens betrokken te zijn bij de pathogenese van auto-immuunziektes,
zoals systemische lupus erythematosus (SLE) en rheumatoide arthritis (RA), maar
ook bij ziekte pathologie als allergisch astma, chronische bronchitis, cystic
fibrosis (CF) en chronisch obstructief longlijden (COPD). COPD wordt gekenmerkt
door progressieve beperking van expiratoire luchtflow ten gevolge van
langdurige blootstelling aan sigarettenrook. De cytokinen IL-6 en IL-17 zijn
verantwoordelijk voor mucusproduktie door gobletcellen van het
luchtwegepitheel. Exacerbaties van COPD worden geassocieerd met toename van
mucusproduktie en verhoogde aantallen van neutrofielen in de luchtwegen, zeer
waarschijnlijk aangetrokken door IL-1b en IL-17 afhankelijke mechanismen. COPD
vertoont overeenkomsten met autoimmuunziektes, zoals RA, met een mogelijke
centrale rol voor TH17 cellen, tegen nieuw gecreeërde of veranderde epitopen,
geïnduceerd door sigarettenrook.
De pathofysiologie van cystic fibrosis wordt gekenmerkt door chronische
luchtweg infectie en inflammatie die vroeg in het leven start. Dit leidt tot
een progressieve achteruitgang in longfunctie, schade van de luchtwegen en,
uiteindelijk, tot de dood. De mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van
een chronische neutrofiele inflammatoire respons, en de uiteindelijke
destructie van de long blijven onduidelijk. Een studie, die recentelijk is
uitgevoerd, laat zien dat IL-17 concentraties opvallend verhoogd waren in
sputum van 8 CF patienten die behandeld werden voor een exacerbatie.
In deze studie, proberen we de rol van de functie van de Th17 lijn in de
pathogenese van COPD, CF en CAP te verhelderen. Daarvoor zal de inflammatoire
respons bij patienten met COPD, CAP en CF bestudeerd worden in verschillend
materiaal, als perifeer bloed, bronchoalveolaire lavage, sputum en longweefsel
verkregen door middel van longtransplantatie. Door het uitvoeren van een
dergelijke studie bij mensen, kunnen de resultaten onder meer vergeleken worden
met de resultaten verkregen in muizen
Als blijkt dat een sterke inflammatoire respons in geval van een CAP leidt tot
een slechte prognose, dan zou dat kunnen betekenen dat er een indicatie bestaat
om anti-inflammatoire therapie te starten naast antibiotische therapie. Als
IL-17 beschouwd wordt als een belangrijke pathogene factor voor cellulair
gemedieerde inflammatie bij CAP, dan zou IL-17 een cellijn kunnen zijn
waartegen toekomstige therapieën ontwikkeld kunnen worden.
Hetzelfde geldt natuurlijk als IL-17 een cruciale rol speelt in het persisteren
van een chronische inflammatie bij COPD en CF.

Vaststellen of Th17 cellen een centrale rol spelen in de pathogenese van COPD,
CF en pneumonie.

De studie wordt opgezet als een prospectieve cohort studie met een
observationele design.

Perifere bloedafname
Dit is een routine procedure, die wordt uitgevoerd bij vele patienten.
Mogelijke bijwerkingen zijn een vaso-vagale collaps of hematoom.

Bronchoscopie
Longartsen maken zeer frequent gebruik van bronchoscopisch onderzoek ter
verkrijging van materiaal van de luchtwegen voor divers onderzoek.
Over het algemeen is het een veilige procedure. Tijdens de uitvoering van een
bronchoalveolaire lavage (BAL) kan de patient last krijgen van hoestklachten en
enkele uren na het onderzoek koorts ontwikkelen, die vanzelf weer verdwijnt.
Soms kan patient tijdelijk hypoxemisch worden, dit wordt gemeten door middel
van een pulseoximeter tijdens het onderzoek. In dit geval zal extra zuurstof
aan de patient gegeven worden of zal het onderzoek beeindigd worden, waarna de
hypoxemie weer snel normailseert. Na een endobronchiale mucosale biopsie kan
enig bloedverlies optreden, wat snel weer spontaan verdwijnt. Een search op
pubmed leverde 384 artikels op, waarbij een BAL uitgevoerd werd bij gezonde
vrijwilligers. Data van deze literatuur toonde aan dat BAL een veilige
procedure was in deze groep.

Dit onderzoek levert geen direct voordeel op voor de individuele patiënt op de
korte termijn.