Een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebo-gecontroleerde studie waarin enkelvoudige en meervoudige oplopende doseringen van IPI 145 worden toegediend aan gezonde volwassen vrijwilligers om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van IPI-145 en het effect van voedsel en ketoconazol op de farmacokinetiek van IPI-145 te onderzoeken

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend is een nieuw middel dat mogelijk
gebruikt kan worden bij de behandeling van ontstekingsziekten en kwaadaardige
aandoeningen in het bloed. De onderzoeksmedicatie bevindt zich nog in de
ontwikkelingsfase. Er wordt verwacht dat de onderzoeksmedicatie de werking van
bepaalde eiwitten kan remmen die gevonden worden in witte bloedcellen. Omdat
witte bloedcellen een rol spelen in het afweersysteem kan de
onderzoeksmedicatie specifieke gedeelten van het afweersysteem beïnvloeden.
Daarom kan het eventueel worden gebruikt voor de behandeling van
onstekingsziekten en kwaadaardige aandoeningen in het bloed. De
onderzoeksmedicatie wordt ontwikkeld om via de mond te worden toegediend en zal
in dit onderzoek worden gegeven als capsules.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 4 delen, Deel 1, 2, 3 en 4 (DDI). Het
doel van het onderzoek is na te gaan hoe veilig de onderzoeksmedicatie is en
hoe goed de onderzoeksmedicatie wordt verdragen; dit wordt onderzocht in alle
studiedelen. In Deel 1 en 2 zal ook worden onderzocht hoe snel en in welke mate
de onderzoeksmedicatie in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit
wordt farmacokinetiek genoemd). In Deel 3 worden de effecten van voedsel op de
farmacokinetiek op de onderzoeksmedicatie onderzocht. Tevens wordt er in Deel 1
en 2 naar het effect van de onderzoeksmedicatie op lichaamseigen eiwitten
gekeken (dit wordt farmacodynamiek genoemd).
In deel 4, zal het effect van ketoconazol op de plasma farmacokinetiek van de
onderzoeksmedicatie worden onderzocht (IPI-145).

Een gerandomiseerd, dubbelblind en placebo gecontroleerd onderzoek met een
(deel 1) of meerdere (deel 2) doseringen van de onderzoeksmedicatie en een
gerandomiseerd, open label onderzoek om het effect van voedsel op de opname van
de onderzoeksmedicatie te onderzoeken (deel 3).
Deel 4 zal zijn een niet-gerandomiseerde, open-label, single-sequence studie
met een cohort van 16 gezonde mannelijke en / of gezonde vrouwelijke
proefpersonen om het effect van ketoconazol te beoordelen op de plasma
farmacokinetiek van IPI-145 (de interacties tussen geneesmiddelen wordt ook wel
DDI genoemd).

Voorkeuring:
Informed consent, medische historie, demografie, klinisch chemisch lab ,
lichamelijk onderzoek, 12 lead ECG, vitale functies, lengte, gewicht, Body Mass
Index (BMI), test op verslavende middelen en alcohol, HBsAg, anti HCV en
anti-HIV 1/2, serum zwangerschapstest en follikelstimulerend hormoon (alleen
vrouwen), Quantiferon Gold test, en medicatie geschiedenis

Tussen Dag -28 en Dag -3 (Alleen deel 2):
Antigen toediening voor delayed type hypersensitivity (DTH) huid testen,
medicatie gebruik en bijwerkingen

Binnenkomst (alle delen Dag -1) :
Klinisch chemisch lab, lichamelijk onderzoek, 12-lead ECG, vitale functies,
gewicht, serum zwangerschapstest (alleen vrouwen), test op verslavende middelen
en alcohol, medicatie gebruik, bijwerkingen en controle op in- en exclusie
criteria
Nakeuring (alle delen) :
Klinisch chemisch lab, lichamelijk onderzoek, 12-lead ECG, vitale functies,
gewicht, serum zwangerschapstest (alleen vrouwen), bloed afname voor
immunoglobulin (Ig) E, IgG, IgM en IgA onderzoek (Alleen deel 2), bloedafname
voor immunofenotyping (Alleen Deel 2), bloed afname voor mogelijke
cytokineanalyse (alleen Deel 2), medicatie gebruik en bijwerkingen.
Aflezen DTH huidtest ongeveer 48 uur na plaatsing (alleen Deel 2)

Deel 1 (SAD)
Observatieperiode : Een periode in de kliniek van -18 u tot en met 72 u na
toediening van onderzoeksmedicatie.
Bloedafname :
Voor PK van de onderzoeksmedicatie en metabolieten in plasma: voor toediening
en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16, 24, 36, 48 en 72 u na toediening
Voor mogelijke bepaling van de PD markers basofielactivatie, of p-S6 en p-AKT
in bloed of monocyten (PBMCs), respectievelijk: Voor toediening en 1, 2, 4, 6,
12 en 24 u na doseren
Voor genotypering (dit is optioneel voor elke vrijwilliger) (cytochrome P450
(CYP) isozymes, uridine diphosphate glucuronyltransferase (UDPGT) enzymes en/of
drug transporters): voor toediening
Voor metaboliet profilering in plasma: voor toediening en 2 en 12 u na
toediening

Urine collectie :
Voor PK van onderzoeksmedicatie en metabolieten en voor metaboliet profilering:
voor toediening (binnen 24 uur voor toediening) en 0-3, 3-6, 6-12, 12 24, 24-48
en 48-72 uur na toediening intervallen

Veiligheidsmaatregelen :
Bijwerkingen gedurende het onderzoek;

Kinisch laboratorium:
Klinische chemie, hematologe, coagulatie and urineanalyse): 24, 48 en 72 u na
toediening;
12-lead ECG (in drievoud):voor toedinening en 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12,
16, 24, 36, 48 en 72 u na toediening;
Vitale functies: voor toediening en 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 48 en 72 u na
toediening;
Lichamelijk onderzoek: bij het verlaten van de kliniek

Deel 2 (MAD)
Observatieperiode :
Een periode in de kliniek van -18 u op dag 1 tot maximaal 72 u, maar niet
minder dan 24 uur na laatste toediening van onderzoeksmedicatie op dag 14. De
observatieperiode kan verkort worden afhankelijk van de PK resultaten verkregen
in Deel 1

Bloedafname :
Voor PK van de onderzoeksmedicatie en metabolieten in plasma: voor toediening
en 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16, 24 na toediening op Dagen 1 en 14.
Verdere monsters worden afgenomen voor de ochtend toediening op Dag 11, 12 en
13 en 36, 48 en 72 u na toediening op Dag 14

Voor mogelijke bepaling van de PD markers basofiel activatie, of p-S6 en p-AKT
in bloed of monocyten (PBMCs), respectievelijk: Voor toediening en 1, 2, 4, 6,
12 en 24 u na doseren op Dag 1 en 14.

Voor IgE, IgG, IgM en IgA bepaling (veiligheid): voor toediening op Dag 1, 7 en
14

Voor genotypering (dit is optioneel voor elke vrijwilliger) (cytochrome P450
(CYP) isozymes, uridine diphosphate glucuronyltransferase (UDPGT) enzymes en/of
drug transporters): voor toediening van de eerste onderzoeksmedicatie.
Voor metaboliet profilering in plasma: voor toediening op Dag 1 en 14 en 2 en
12 u na toediening op dag 14
Voor mogelijke cytokine analyse (PD): voor toediening op Dag 1 en 14 en rond
tmax (uit Deel 1) op Dag 14
voor immunofenotypering (PD): voor toediening op Dag 1, 7 en 14

Urine collectie :
Voor PK van onderzoeksmedicatie en metabolieten en voor metaboliet profilering:
voor toediening (binnen 24 uur voor toediening) en gedurende 0-12 uur
intervallen na toediening op Dag 1 en 14.

DTH huidtests :
Allergenen geplaatst op Dag 11 en huid test afgelezen ongeveer 48 uur later op
Dag 13

Veiligheidsmaatregelen :
Bijwerkingen gedurende het onderzoek;

Kinisch laboratorium:
Klinische chemie, hematologe, coagulatie and urine analyse): voor toediening op
Dag 3, 7, 10, 14 en bij het verlaten van de kliniek op Dag 17;
12-lead ECG (in drievoud):voor toediening en 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12,
16, 24 uur na toediening op Dag 1 en 14 en 36, 48 en 72 u na toediening op Dag
14;
Vitale functies: voor toediening en 1, 2, 3, 4, 6, 12 en 24 u na toedieningop
Dag 1 en 14 en 2 uur na toediening op Dag 2 - 13;
Lichamelijk onderzoek: bij het verlaten van de kliniek

Deel 3 (FE)
Observatieperiode :
Twee perioden in de kliniek van -18 u tot maximaal 72 u, maar niet minder da
24 u na toediening onderzoeksmedicatie, met een wash out periode van ten minste
7 dagen tussen toediening van individuele vrijwilligers. De observatie periode
kan worden ingekort op basis van de resultaten van Deel 1.
Bloedafname :
Voor PK van de onderzoeksmedicatie en metabolieten in plasma:
Voor toediening en 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16, 24, 36, 48 en 72 u na
toediening. Het bloed afname schema kan verkort worden op basis van de
resultaten uit Deel 1.
Voor genotypering (dit is optioneel voor elke vrijwilliger) (cytochrome P450
(CYP) isozymes, uridine diphosphate glucuronyltransferase (UDPGT) enzymes en/of
drug transporters): voor toediening van de eerste onderzoeksmedicatie.
Safety assessments :
Veiligheidsmaatregelen :
Bijwerkingen gedurende het onderzoek;

Kinisch laboratorium:
Klinische chemie, hematologe, coagulatie and urineanalyse): 24, 48 en 72 u na
toediening en bij de nakeuring;
12-lead ECG (in drievoud):voor toedinening en 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12,
16, 24, 36, 48 en 72 u na toediening en bij de nakeuring;
Vitale functies: voor toediening en 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 48 en 72 u na
toediening; en bij de nakeuring
Lichamelijk onderzoek: bij het verlaten van de kliniek

Analyse (alle delen) :
Bioanalyse van plasma en urine monsters voor onderzoeksmedicatie en
metabolieten door PRA waarbij gebruik gemaakt wordt van gevalideerde methoden
Metaboliet profilering in plasma door de Sponsor
Genotypering van CYP isozymes, UDPGT enzymes en/of drug transporters door
Sponsor
Mogelijke bepaling van de PD markers basofiel activatie, of p-S6 en p-AKT in
bloed of PBMCs respectievelijk, met flow cytometrie analyse door PRA
Mogelijke cytokine analyse door de Sponsor
Klinisch lab (klinische chemie, hematologie, coagulatie, urine analyse, en IgE,
IgG, IgM en IgA) door PRA.

Deel 4 (DDI):
Voorkeuring:
Lichamelijk onderzoek inclusief meting van bloeddruk, polsfrequentie,
ademhalingsfrequentie, lengte, gewicht en lichaamstemperatuur, een hartfilmpje
(electrocardiogram) en een aantal bloed- en urine-onderzoeken. Ook zal er een
controle op verslavende middelen, alcohol, hepatitis B en C en HIV (=
AIDS-test) worden verricht. Bij vrouwelijke deelnemers wordt een
zwangerschapstest uitgevoerd zwangerschapstest uitgevoerd.

Nakeuring:
Lichamelijk onderzoek inclusief meting van bloeddruk, polsfrequentie,
ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur, en een aantal bloed- en urine
onderzoeken.

Afname bloedmonsters:
Tijdens het onderzoek worden voorafgaand aan en gedurende 48 uur na toediening
van de onderzoeksmedicatie op Dag 1 en 6 (dus tot en met Dag 3 en Dag 8)
regelmatig bloedmonsters afgenomen. Op Dag 1 en 6 zal dit het meest frequent
plaatsvinden.

Genotypering:
Genotyping (dit is optional voor elke vrijwilliger) (CYP isozymes, UDPGT
enzymes en/of 'drug transporters'): pre dose (alleen bij eerste dosering
IPI-145).

Actieve substantie: IPI-145 of placebo in deel 2: 2 maal DTH (onderhuids aanbrengen van allergeen) met tetanus, candida, trichopython en tuberculin.

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.