Een fase 1, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, dosis-escalatie studie om de veiligheid, verdraagzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van een eenmalige en meerdere doseringen van ISIS 388626 te beoordelen in gezonde vrijwilligers

Reductie van SGLT-2 (Sodium-glucose cotransporter 2) inhibeert de glucose
reabsorptie door de nier. ISIS388626 is een selectieve inhibitor van SGLT-2 en
inhibeert renale SGLT-2 expressie >= 80%. Bovendien resulteert de specificiteit
en selectiviteit van de renale distributie van ISIS388626 in krachtige
anti-hyperglycemische effecten in vele preklinische diabetes modellen. Tot op
heden zijn er nog geen SGLT-2 inhibitoren geweest die de renale SGLT-2
expressie zo krachtig hebben gereduceerd. In dit onderzoek wordt het
geneesmiddel voor het eerst aan mensen toegediend.

Evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van een eenmalige subcutane
injectie van ISIS 388626 in opklimmende dosis gegeven (50, 100, 200 en 400 mg)
en evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van meerdere doseringen van
ISIS 388626 gedurende 6 of 13 weken. De 6-weekse meerdere dosering cohorten
ontvangen drie s.c. injecties in de eerste studieweek, gevolgd door wekelijkse
s.c. injecties gedurende 5 weken op vier dosis-niveau's (50, 100, 200, 400
mg/week). De cohorten CC, DD en EE zijn afgelast en vervangen door 13-weekse
meerdere dosering cohorten met een wekelijkse s.c. injectie (dosis-niveau's 50,
100, 200 mg/week).

Evalueren van het farmacokinetisch profiel van een eenmalige en meerdere
dosering(en) van ISIS 388626 op alle dosis-niveau's.
Evalueren van het farmacodynamisch profiel van meerdere doseringen van ISIS
388626 op alle dosis-niveau's.

Uitvoeren van een renale klaringsstudie met PAH/Sinistrine (cohort FFF) op
regelmatige basis gedurende 18 weken om het onderliggende mechanisme te
ontdekken van de renale veranderingen die zijn geobserveerd gedurende de
klinische fase van ISIS 388626 cohort AA, BB and AAA.

Dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, dosis-escalatie studie

ISIS 388626 of placebo

Zoals bij ieder fase 1-onderzoek bestaat er een zeker risico. Dit risico wordt
echter gering geacht omdat uit dieronderzoek en ervaring met soortgelijke
geneesmiddelen bekend is dat deze stoffen in principe veilig zijn om toe te
dienen aan mensen. Er bestaat een kans op hypoglycemie en/of een
urineweginfectie, maar dit is in dierexperimenten nooit voorgekomen en dit is
beide goed te behandelen.

Toevoeging: na meerdere doseringen van het onderzoeksgeneesmiddel in het
lopende cohort AAA (50 mg) zijn er serum creatinine en urine beta 2
microglobulin stijgingen waargenomen. Deze veranderingen zijn voorbijgaand en
verslechteren niet bij continueren van de doseringen, deze waarnemingen komen
overeen met de resultaten van 50 mg ISIS 388626 in Cohort AA. Verder zijn er
geen serious adverse events of SUSARs en is er sprake van alleen milde
bijwerkingen zoals hoofdpijn.
In cohort FFF wordt de dosering van 50 mg herhaald met daarbij gemiddeld om de
week een nierfunctietest (in totaal 7 keer gedurende een totale studieperiode
van 18 weken). De nierfunctietest houdt in: prehydreren, 2-uur iv infusie
PAH/Sinistrin, 2 cannules worden ingebracht, om het half uur bloed- en
urineverzameling. Gedurende deze nierfunctietest moeten de vrijwilligers op bed
blijven.