Het gebruik van next generation sequencing voor het vinden van oorzakelijke genen bij patienten met ernstige microcefalie

De ontwikkeling van de hersenen heeft een directe invloed op de hoofdomvang.
Bij mensen met ernstige microcefalie is de hoofdomvang meer dan 3 standaard
deviaties kleiner dan het gemiddelde. Meestal gaat ernstige microcefalie
gepaard met een verstandelijke beperking en/of ontwikkelingsachterstand.
Ernstige microcefalie kan veroorzaakt worden door een groot aantal
verschillende aandoeningen en syndromen. Na uitsluiting van
chromosoomafwijkingen, omgevingsfactoren (zoals foetaal alcohol syndroom) en
herkenbare syndromen blijft de kans op herhaling aanzienlijk, namelijk ongeveer
20%. Dit suggereert een belangrijke bijdrage van autosomaal recessieve
aandoeningen. Tot nu toe zijn er meerdere genen betrokken bij het ontstaan van
microcefalie geïdentificeerd. De analyse van deze genen in een diagnostische
setting is echter maar beperkt beschikbaar en arbeidsintensief. Daarnaast
verklaren mutaties in deze bekende genen slechts een klein deel van de
prevalentie van microcefalie. Daarom bestaat er een behoefte aan een snellere
en bredere benadering om het diagnostisch proces te verbeteren, de
diagnostische opbrengst te vergroten en om andere nog onbekende genen betrokken
bij het ontstaan van microcefalie te identificeren.

Nagaan hoe exome sequencing de genetische diagnostiek bij patienten met
ernstige microcefalie kan verbeteren.

Mutatie analyse met behulp van exome sequencing.

De belasting en risico's verbonden aan deelname zijn minimaal. Er wordt
eenmalig een venapunctie verricht, echter alleen indien geen DNA beschikbaar.
Er is geen direct voordeel aan deelname. Echter de identificatie van pathogene
mutaties kan de patiënt en zijn/haar familie ten goede komen. Het kan de
erfelijksvoorlichting verbeteren, helpen bij het maken van reproductieve
keuzes, dragerschaponderzoek bij familieleden mogelijk maken en mogelijkheden
bieden voor prenatale diagnostiek.
De studie richt zich op patiënten met ernstige microcefalie vanwege de
verwachte hoge bijdrage van autosomaal recessieve aandoeningen. Dit helpt bij
het zoeken naar oorzakelijke genen door selectie op basis van de aanwezigheid
van ten minste twee mutaties (homozygoot of heterozygoot) in hetzelfde gen of
via gedeelde haplotypen (identical-by-decent).