Bortezomib (Velcade®): een feasibility en fase II onderzoek bij kinderen met recifief acute lymfatische leukemie

Recidief of refractaire acute lymfatische leukemie (ALL) is de meest frequente
doodsoorzaak in de kinderoncologie. De belangrijkste reden hiervoor is dat de
ALL cellen significant ongevoeliger zijn voor bestaande geneesmiddelen,
waaronder steroiden en vincristine, bij recidief of refractaire ziekte. Daarom
zijn nieuwe geneesmiddelen noodzakelijk. Proteasoomremmers vormen een
dergelijke nieuwe klasse geneesmiddelen, en bortezomib (Velcade®) is het
prototype, welk middel door FDA en EMEA werden goedgekeurd voor gebruik bij
multipel myeloom (M. Kahler). Preklinische in-vitro data en dierproeven en
recente preliminaire data van een studie bij kinderen met recidief ALL in de
USA suggereren dat bortezomib een antileukemisch effect kan hebben bij deze
patiënten, maar met name als het wordt gebruikt in combinatie met de bestaande
geneesmiddelen. Als single-agent was bortezomib namelijk onvoldoende actief als
anti-leukemisch middel. In twee fase I studies werd duidelijk dat bij
doseringen zoals gebruikelijk bij volwassenen, bortezomib veilig aan kinderen
kan worden toegediend.

Het vaststellen van de antileukemische werking en de veiligheid van
combinatiechemotherapie inclusief bortezomib als reinductiebehandeling bij
kinderen met recidief of refractaire ALL.

Multicenter, international, open-label, vergelijkende en gerandomiseerde fase
II studie naar de antileukemische werking van bortezomib wanneer gecombineerd
met conventionele combinatiechemotherapie bij kinderen en adolescenten met
recidief of refractaire ALL. De studie omvat behandelrichtlijnen voor alle
patiënten voor 3 weken. Daarna mag bortezomib blijven worden gebruikt in
dezelfde combinatiechemotherapie, als er een goede initiele respons is.
Standaard reinductie chemotherapie zal bestaan uit 2 weken dexamethason en 2
giften vincristine, en intrathecale toediening van methotrexaat. Daarnaast
krijgen alle patiënten 1 kuur bortezomib, bestaande uit 4 giften in 2 weken. Er
zal echter na een 1:1 randomisatie een onderscheid worden gemaakt tussen
patiënten die bortezomib *vroeg* krijgen (groep A), vanaf dag 1 van
behandeling, en patiënten die bortezomib *laat* krijgen (groep B), die starten
met bortezomib op dag 8 van de behandeling. Bij deze randomisatie zal worden
gestratificeerd voor het aantal circulerende leukemiecellen in het bloed bij
diagnose.

Bortezomib is het >investigational medicinal product (IMP)> in deze studie. Alle andere medicatie zal op reguliere wijze worden geveven (commercieel verkirjgbaar als onderdeel van reguliere behandeling). Bortezomib wordt 4 als IV injectie gegeven in een tijdsbestek van 14 dagen in een blok dat in totaal 3 weken duurt. Bortezomib kan of vroeg (vanaf dag 1) of laat (vanaf dag 8) gegeven worden.

Bortezomib kon veilig worden gegeven aan kinderen met kanker, in doseringen
zoals bij volwassenen, zoals bleek uit een tweetal fase I studies, uitgevoerd
in de Verenigde Staten. Duizenden volwassenen zijn inmiddels met dit middel
behandeld voor multipel myeloom, en er is dus uitgebreide ervaring. Als
toxiciteit optreedt, is dat meestal reversibel, en als zodanig zijn de risico*s
van deze behandeling dus beperkt. In combinatie met vincristine kan het risico
op perifere neuropathie wel verhoogd zijn.

De belasting van dit protocol bestaat uit extra onderzoek van beenmerg (BM),
liquor, en bloed. De procedures om deze materialen te verkrijgen zijn standaard
bij de behandeling van kinderleukemie. BM zal samen met liquor worden verkregen
onder algehele anestesie. Afname van bloed zal alleen worden gedaan indien er
een functionerende centrale lijn is. Mogelijk voordeel van bortezomib is
vooral dat het extra antileukemische activiteit kan toevoegen aan die van de
bestaande middelen, dexamethason, vincristine en intrathecaal methotrexaat.
Diverse onderzoeken suggereren dat dit inderdaad het geval kan zijn. Patienten
die initieel goed reageren op de behandeling met bortezomib, kunnen die
desgewenst continueren. Tot slot, de werking van bortezomib in kinderen met ALL
kan alleen in deze groep worden bestudeerd, omdat de biologie van kinder ALL
duidelijk anders is van die bij volwassenen.