Het doel van deze phase 2 proof-of-concept onderzoek is het evalueren van de veiligheid, de verdraaglijkheid en de effecten op de hemodynamiek van Terguride in vergelijking met placebo bij patiënten met pulmonele arteriële hypertensie. Het is de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunt:
Meting van de pulmonale vaatweerstand via rechterhartkatheterisatie (15 weken
na de rechterhartkatheterisatie voor de behandeling met Terguride) als
objectieve meting.
Einddoel: significante reductie van de pulmonale vaatweerstand (20 % ten
opzichte van baseline)
Secundaire uitkomstmaten
Sekundaire eindpunten zijn secondaire effectiviteits-parameters:
1. de tijd tot klinische verslechtering na randomisatie (gecombineerd eindpunt:
overlijden, longtransplantatie, opname in het ziekenhuis vanwege de hoge
bloeddruk in de longen die leidt tot een behandeling met additionele
PAH-therapieën of beeindiging van de studie.
2. verandering in de 6 minuten looptest (baseline / week 15)
3. verandering in Borg Dyspnea Index (baseline / week 15)
4. verandering in de WHO classificatie (modificatie van de criteria van de New
York Heart Association, baseline / week 15)
5. veranderingen in de cardiac output index (baseline / week 15)
6. verandering in de druk in de longvaten
7. concentratie NT-pro-BNP (baseline / week 15)
8. vragenlijst gezondheidstoestand (SF baseline / week 15)
9. bijwerkingen
10. co-medicatie
Achtergrond van het onderzoek
Terguride is een receptor antagonist met een sterke affiniteit voor de receptor
5-HT2B en blokkeert onder fysiologische omstandigheden niet competitief de
5-HT2A receptor. In studies bij knaagdieren met het ziektebeeld pulmonale
arteriële hypertensie (PAH) geinduceerd door het toedienen van monocrotaline,
verbetert Terguride afhankelijk van de dosering de verhoging van de bloeddruk
in de longen, de hypertrofie van de rechter hartkamer en de proliferatie van de
gladde spierzellen van de longvaten. In studies bij muizen met longfibrose
veminderd Terguride de afzet van collageen onderzocht door hydroxyproline
bepaling.
Doel van het onderzoek
Het doel van deze phase 2 proof-of-concept onderzoek is het evalueren van de
veiligheid, de verdraaglijkheid en de effecten op de hemodynamiek van Terguride
in vergelijking met placebo bij patiënten met pulmonele arteriële hypertensie.
Het is de bedoeling dat als deze proof-of-conceptstudie is afgerond, patienten
op vrijwillige basis kunnen starten in het open label extensie deel van het
onderzoek.
Onderzoeksopzet
Het is een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind proof-of-concept onderzoek.
Het is de bedoeling dat als deze proof-of-conceptstudie is afgerond, patienten
op vrijwillige basis kunnen doorgaan. Patienten die de proof-of-conceptstudie
hebben afgerond zullen op vrijwillige basis verder behandeld worden in een
open-label voortzettingsprocedure. Op verantwoordelijkheid van de onderzoeker
en na akkoord gaan van de patient zal de behandeling voortgezet worden met het
actieve bestanddeel van het geneesmiddel Terguride op kosten van de sponsor,
waarbij weer begonnen wordt met een schema van omhoog titreren. Er moet een
apart Formulier voor informed consent door de patient getekend worden voor de
voortzettiingsperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Initiële dosis van 0.25 mg (een halve pil) Terguride/Placebo per dag. De dosis wordt gedurende een periode van 3 weken getitreerd op basis van de respons tot een maximale dosis van 3 mg (3 x 2 pillen). 12 weken behandeling met een vaste dosis (minimaal 1.5 mg en maximaal 3 mg per dag) Na 12 weken behandeling met een vaste dosis down titratie gedurende een periode van 5-7 dagen. Het is de bedoeling dat as deze proof-of-conceptstudie is afgerond, patienten op vrijwillige basis kunnen deelnemen in het open label extensie deel van het onderzoek. De geplande duur van de behandeling is -op dit moment- tot maximaal 31 maart 2011 inclusief de deelname aan het open label deel van het onderzoek. Bloedafnames gedurende de volle looptijd van de studie ~16 x 14 ml.
Inschatting van belasting en risico
Het is mogelijk dat patiënten met PAH profijt hebben van de werking van
Tergurid beschreven in de achtergrond van het onderzoek.
Mogelijke risico*s zijn
- bijwerkingen van Terguride ( misselijkheid, braken, duizeligheid,
versuftheid, hoofdpijn en verlaging van de bloeddruk)
- complicaties van de hartkatheterisatie (bloeduitstorting op de plaats waar de
katheter werd ingebracht, afwijkingen van het hartritme, een allergische
reactie op het contrastmiddel en in zeldzame gevallen stolselvorming in de
bloedbaan).
- complicaties bij de bloedafname (pijn, bloeduitstorting en in zeldzame
gevallen een infectie op de plaats waar het bloed werd afgenomen)
- Irritaties (jeuk en roodheid) op de plaats waar de ECG-electroden werden
bevestigt.
Natuurlijk kunnen er naast deze bekende risico*s mogelijk ook niet-gekende
risico's zijn.
Publiek
Rütistraße 20
9050 Appenzell
CH
Wetenschappelijk
Rütistraße 20
9050 Appenzell
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Vrouwelijke en mannelijke patiënten van alle rassen met PAH (functionele classificatie II-IV volgens de WHO)
2. Op stabiele behandeling met de beste ondersteunende therapie met anticoagulantia, diuretica, hartglycosiden, zuurstofsuppletie en calciumkanaalblokkers, aangepast aan de individuele behoeften van de betreffende patiënt. Specifieke PAH-monotherapie (of combinatietherapie met niet meer dan twee PAH-specifieke geneesmiddelen) met ofwel endothelinereceptorantagonisten of fosfodiësterase type 5-remmers of niet-parenterale prostanoïden (bv. door inhalatie, oraal, s.c.) is toegestaan (voorbehandelde patiënten) maar niet verplicht (niet eerder voor PAH behandelde patiënten). Patiënten die al PAH-specifieke geneesmiddelen gebruiken, moeten een stabiele dosis krijgen gedurende ten minste 3 maanden.
3. Zijn/haar 18e verjaardag gehad hebben op dag 1 van het onderzoek, maar niet ouder zijn dan 80 jaar (tot de 81e verjaardag van de patiënt).
4. PAH door idiopathische pulmonale arteriële hypertensie of PAH geassocieerd met collageen vaatlijden
5. Rechterhartkatheterisatie bij de selectie toont PAH aan, specifiek PAPm * 25 mmHg (bij rust), pulmonale wiggendruk (PCWP) * 16 mmHg, pulmonale vaatweerstand * 500 dyn x sec x cm-5. Echocardiogram bij de selectie consistent met PAH, specifieke tekenen van rechterventrikelhypertrofie of dilatatie, tekenen van normale werking van het linker ventrikel en afwezigheid van mitralisklepstenose
6. Zes minuten om een afstand groter dan 150 m te lopen
7. Op conventionele PAH-therapie met een stabiele dosis gedurende ten minste één maand
8. Negatieve testresultaten voor hiv, hepatitis C/B, niet ouder dan 4 weken.
9. In staat om het toestemmingsformulier te begrijpen en ondertekenen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. PAH door elke andere oorzaak dan toegestaan in de inclusiecriteria
2. Contra-indicatie voor hartkatheterisatie
3. Elke verandering in therapie voor een aandoening binnen de laatste maand vóór de selectie
4. Patiënten die intraveneuze prostanoïdetherapie nodig hebben binnen 3 maanden vóór het begin van het onderzoek
5. Elke patiënt die een experimenteel geneesmiddel heeft gekregen binnen 1 maand vóór het begin van dit onderzoek of die al geregistreerd is voor ander experimenteel geneesmiddel tijdens het verloop van dit onderzoek
6. Bekende intolerantie voor terguride
7. Actieve leveraandoening, porfyrie of stijging in serumtransaminasen > 3 x ULN (bovengrens van normaal) of bilirubine > 1,5 x ULN
8. Voorgeschiedenis of vermoeden van onvermogen om correct mee te werken.
9. Kanker of andere maligne bloedaandoening
10. Pulmonale hypertensie veroorzaakt door linkerhartaandoening
11. Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met congenitale hartaandoening (PAH-CHD)
12. Pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met infectie door humaan immunodeficiëntievirus (PAH-hiv)
13. Portopulmonale hypertensie (PPHT)
14. CTEPH - Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie
15. Pulmonale hypertensie samenhangend met andere ziekten met uitsluiting van:
idiopathische pulmonale arteriële hypertensie of PAH ten gevolge van weefselziekten.
PAH ten gevolge van bindweefselziekten inbegrepen systemische sclerose en systemische lupus erythematosus (SLE)
16. Pulmonale hypertensie geassocieerd met andere chronische longaandoeningen
17. Bovendien moeten de volgende vrouwen die kinderen kunnen krijgen uitgesloten worden:
* Vrouwen die geen betrouwbare contraceptie gebruikt hebben in de cyclus vóór het onderzoek. Volgens CPMP/ICH/286/95 (wijziging) omvatten zeer doeltreffende methoden van contraceptie (gedefinieerd met een faalpercentage van < 1% per jaar) consistent en correct gebruik van implantaten, injecteerbare gecombineerde orale contraceptiva, bepaalde spiraaltjes (IUD), seksuele onthouding of vasectomie bij de partner. De patiënt moet ermee instemmen om deze zeer betrouwbare contraceptie te blijven gebruiken tijdens de hele duur van het onderzoek en de follow-upperiode na het onderzoek
* Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. (Een negatieve zwangerschapstest moet voorgelegd worden door alle patiëntes)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-003975-38-NL |
| CCMO | NL19715.029.07 |