Een klinisch fase-IIIb-onderzoek om te beoordelen of regelmatige toediening van ADVATE op jonge leeftijd en bij afwezigheid van immunologische risicosignalen de incidentie van remmers bij nog niet eerder behandelde patiënten met hemofilie-A verlaagt

De vorming van neutraliserende antilichamen (remmers) gericht tegen factor VIII
is de ernstigste ziektegerelateerde complicatie van behandeling van hemofilie A
en komt voor bij ongeveer 30% van de niet eerder behandelde patiënten met
ernstige hemofilie A. Het grootste risico op het ontstaan van
factor-VIII-remmers bestaat in de eerste 20 blootstellingsdagen. Van de
patiënten die remmers ontwikkelen, ontwikkelt 50% remmers in de eerste 20
blootstellingsdagen en 95% in de eerste 50 blootstellingsdagen. Profylactische
factorvervangende therapie is nu een geaccepteerde benadering ter preventie van
ernstige gewrichtsbloeding en artropathie.
Remmerontwikkeling is een complexe, multifactoriële immuunrespons waarbij zowel
patiëntspecifieke als behandelinggerelateerde factoren betrokken zijn. Van de
bekende risicofactoren is intensieve behandeling op jonge leeftijd significant
gebleken. Klinische observaties duiden erop dat vroege profylaxe (te weten
eerste blootstelling aan factor VIII bij afwezigheid van een bloeding)
patiënten kan beschermen tegen remmerontwikkeling, met als doel het induceren
van tolerantie voor factor VIII.
Eén van de patiëntspecifieke factoren die voor remmerontwikkeling
predisponeren, betreft ernstige defecten in het factor-VIII-gen, zoals grote
deleties, inversies (meestal intron-inversie) en stopmutaties. Dergelijke
mutaties betekenen dat er geen endogene factor-VIII-productie bestaat en
derhalve dat het factor-VIII-eiwit niet aan het immuunsysteem kan worden
aangeboden om centrale immunotolerantie te ontwikkelen. Als zulke patiënten een
factor-VIII-product krijgen, ziet hun immuunsysteem dat als een lichaamsvreemd
eiwit.
Bij de meeste profylactische regimes worden betrekkelijk hoge doses factor VIII
toegepast, bijvoorbeeld 50 IE/kg driemaal per week, waarbij de behandeling
tijdens of vlak na de eerste aanzienlijke gewrichtsbloeding wordt gestart. Dit
betekent dat het factor-VIII-antigeen in hoge doses wordt toegediend op
hetzelfde moment dat er sprake is van gevaarsignalen. Deze klinische studie is
gebaseerd op de hypothese dat als dergelijke gevaarsignalen worden voorkomen en
lage doses factor VIII worden gebruikt, dit het risico op ontwikkeling van
factor-VIII-remmers kan doen afnemen.

Tot op heden zijn er geen prospectieve studies uitgevoerd om te onderzoeken of
regelmatige, systematische blootstelling aan lage doses factor VIII in de
eerste 50 blootstellingsdagen het risico op remmervorming kan verkleinen. Met
deze studie wordt vastgesteld of een vroegtijdig profylactisch lagedosisregime,
beginnend met eenmaal per week infusies, het remmerincidentiepercentage kan
reduceren bij patiënten met ernstige en matig-ernstige hemofilie A.

Primaire doelstelling
• De incidentie van remmervorming bij PUP*s met ernstige of matig ernstige
hemofilie-A bepalen tijdens de eerste 50 blootstellingsdagen (BD*s), te
beginnen met een profylactische behandeling van eenmaal per week samen met de
minimalisering van immunologische risicosignalen

Secundaire doelstellingen
• De algemene veiligheid en werkzaamheid bepalen tijdens de eerste 50 dagen van
blootstelling aan ADVATE van een vroege profylactische behandeling van eenmaal
per week, te beginnen eenmaal per week bij PUP*s met ernstige of matig ernstige
hemofilie-A
• Informatie verzamelen over de tijdelijke verbanden en moleculaire en
cellulaire mechanismen betrokken bij de ontwikkeling van een immuunrespons op
factor VIII (FVIII) tijdens de eerste 50 dagen van blootstelling aan ADVATE

Dit is een prospectief, historisch gecontroleerd, eenarmig, internationaal
fase-IIIb-multicenteronderzoek bij PUP*s met ernstige of matig ernstige
hemofilie-A. De remmerincidentie die bij deze vroege profylaxe wordt
waargenomen, zal worden vergeleken met de incidentie die eerder werd
waargenomen bij historische cohorten, waaronder het ADVATE PUP-onderzoek
(Baxter onderzoeksnummer 060103; historische controle). Het geschatte aantal
proefpersonen voor het onderzoek is 100 en het geschatte aantal
onderzoekscentra wereldwijd is ongeveer 75.

ADVATE wordt via intraveneuze infusie toegediend in een dosering van 25±5 IE/kg eenmaal per week. Extra ADVATE-infusies (25-50 IE/kg) wegens bloedingen dienen te worden toegediend indien geïndiceerd. De maximale dosis voor extra infusies die eenmaal week per worden toegediend, is 50 IE/kg.

In fase-3/4-studies en surveillancestudies na toelating op de markt is
aangetoond dat ADVATE veilig en werkzaam is bij de behandeling en preventie van
bloedingen in diverse omstandigheden en patiëntenpopulaties, waaronder niet
eerder behandelde patiënten. Op basis van het beschikbare bewijs (zie
hierboven) worden geen andere extra risico's verwacht dan die beschreven zijn
in de onderzoeksbrochure.
Dit nieuwe profylactische regime omvat verscheidene factoren:
• een laag aantal blootstellingsdagen voordat met de profylaxe wordt begonnen
• een lagedosis- en lagefrequentieregime
• jonge leeftijd bij aanvang van het regime
• minimalisering van immunologische gevaarsignalen
In het pilotonderzoek en andere studies is gebleken dat, wanneer op jonge
leeftijd met profylaxe wordt begonnen, het risico op remmerontwikkeling niet
toeneemt. Als eerder met profylaxe wordt begonnen, resulteert dat mogelijk in
minder gewrichtsbloedingen en betere gewrichtsscores, en daardoor in een betere
uitkomst voor de patiënt. Andere mogelijke voordelen van het regime:
• Vanwege de toediening eenmaal per week is een hulpmiddel voor centraalveneuze
toegang niet nodig; dit elimineert de noodzaak van een chirurgische ingreep en
voorkomt bijkomende celbeschadiging en het genereren van gevaarsignalen.
• De toedieningsfrequentie en de dosis kunnen worden verhoogd als de initiële
dosis ineffectief is.
• Toediening eenmaal per week kan de therapietrouw verbeteren: in het beste
geval is per week slechts één bezoek aan het hematologische centrum nodig (in
tegenstelling tot het gebruikelijke regime van 3 keer per week).
• Lagere doses, minder vaak behandelingen en de preventie van remmers bieden
farmaco-economische voordelen.