Primair: Periode II (week 8 tot week 16)1. Het aantonen van de aanvullende antihypertensieve werkzaamheid op de zittend gemeten diastolische bloeddruk (ziDBD), die wordt verkregen door toevoeging van HCTZ 12,5 of 25 mg aan het behandelingsschema van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Vasculaire hypertensieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair doeltreffendheidsvariabele:
1. De gemiddelde verandering van de dal-ziDBD vanaf het randomisatiebezoek
(einde van de OM/AML-run-inperiode [week 8]) tot het einde van de dubbelblinde
Periode II (week 16).
Secundaire uitkomstmaten
Secundairdoeltreffendheidsvariabele:
1. De gemiddelde verandering van de dal-ziDBD vanaf het bezoek waarbij de
dubbelblinde randomisatie plaatsvindt (week 8) tot week 12.
2. De gemiddelde verandering van de dal-ziSBD vanaf het bezoek waarbij de
dubbelblinde randomisatie plaatsvindt (week 8) tot week 12 en week 16.
3. De gemiddelde veranderingen vanaf het bezoek waarbij de dubbelblinde
randomisatie plaatsvindt (week 8) tot week 16 in de gedurende de dag, gedurende
de nacht en gedurende 24 uur gemeten DBD en SBD, gemeten m.b.v. 24-uurs-ABDM.
4. Evaluatie van het aantal (%) proefpersonen dat de streefbloeddruk en de
BD-drempelwaarden heeft bereikt in week 16, 24 en 32.
5. Evaluatie van het klinische voordeel van de opwaartse titratie van
OM/AML/HCTZ 40/10/12,5 mg naar 40/10/25 mg gedurende Periode IV, in termen van
de conventionele BD en ABDM-waarden.
Achtergrond van het onderzoek
Er wordt verwacht dat streefbloeddrukwaarden in de toekomst nog strenger zullen
worden. Bijgevolg zal er nood zijn aan agressieve antihypertensieve
behandelingen.
In het geval van de vaste combinatietherapie van OM, AML, en HCTZ, wordt
verwacht dat het samen toedienen van de drie componenten tenminste een
bijkomende doeltreffendheid zal vertonen. Ook zullen er meer patiënten zijn die
streefbloeddrukwaarden halen met een minimum aan aanpassingen in de dosering
doordat de drievoudige combinatie doeltreffender zal zijn dan gelijk welke
tweevoudige combinatie.
Deze drievoudige combinatietherapie kan ook in volledig vrije combinatie worden
toegepast en zal dan ook doeltreffend zijn. Deze vaste combinatie zal echter
leiden tot een vereenvoudigd behandelingsschema en zal de therapietrouw
verbeteren. Dit is in het bijzonder het geval voor patiënten voor wie deze
therapie het best geschikt zou zijn (patiënten die een bloeddrukverlaging
moeten bereiken van > 20/10 mmHg). Slechte therapietrouw kan leiden tot het
niet halen van de therapeutische doelstellingen, en dit op zijn beurt tot meer
cardiovasculaire aandoeningen.
Het gebruik van een combinatietherapie met vaste dosis wordt nu algemeen
aanvaard als een middel om een behandelingsschema eenvoudiger te houden. Op die
manier wordt het welslagen van een behandeling verhoogd doordat gemiste
dosissen worden vermeden.
De rationale achter het studieontwerp per periode is dat men poogt uit te maken
of er problemen rijzen omtrent de combinatietherapie wanneer die in de
klinische praktijk wordt aangewend.
Doel van het onderzoek
Primair: Periode II (week 8 tot week 16)
1. Het aantonen van de aanvullende antihypertensieve werkzaamheid op de zittend
gemeten diastolische bloeddruk (ziDBD), die wordt verkregen door toevoeging van
HCTZ 12,5 of 25 mg aan het behandelingsschema van proefpersonen met matige tot
ernstige HT die in week 16 (na 8 weken dubbelblinde behandeling) niet goed
onder controle is met OM/AML 40/10 mg alleen; de bloeddruk (BD) wordt hierbij
conventioneel gemeten.
Secundair: Periode II (week 8 tot week 16)
1. Het evalueren van de antihypertensieve werkzaamheid op de ziDBD van de
drievoudige combinatie OM/AML/HCTZ 40/10/12,5 en 40/10/25 mg versus OM/AML
40/10 mg in week 12 (na 4 weken dubbelblinde behandeling) (conventionele
BD-meting).
2. Het evalueren van de antihypertensieve werkzaamheid op de ziDBD van de
drievoudige combinatie OM/AML/HCTZ 40/10/12,5 en 40/10/25 mg versus OM/AML
40/10 mg in week 12 en 16, waarbij de BD conventioneel wordt gemeten.
3. Het evalueren van de antihypertensieve werkzaamheid vanaf de
uitgangssituatie (week 8) tot week 16 op de diastolische bloeddruk (DBD) en
systolische bloeddruk (SBD) gedurende de dag, gedurende de nacht en gedurende
24 uur, gemeten m.b.v. 24-uurs ambulante bloeddrukmeting (ABDM).
4. Het evalueren van het aantal (%) proefpersonen dat de streefbloeddruk
bereikt (gedefinieerd als ziBD < 140/90 mmHg voor niet-diabetici en < 130/80
mmHg voor diabetici en voor patiënten met chronische nierinsufficiëntie
[gedefinieerd als creatinineklaring (CrKl) >= 30 ml/min en <= 60 ml/min] of
chronisch cardiovasculair lijden), alsmede het aantal (%) proefpersonen dat in
week 12 en 16 de respectievelijke ziBD-drempelwaarde heeft bereikt van < 140/90
mmHg, < 130/85 mmHg, < 130/80 mmHg en < 120/80 mmHg, ziDBD < 90 mmHg en ziSBD <
140 mmHg.
5. Het evalueren van de veiligheid en tolerantie van het drievoudige
combinatiegeneesmiddel tijdens week 8 tot 16.
Periode III en IV (week 16 tot week 32)
1. Het evalueren van de antihypertensieve werkzaamheid van opwaartse titratie
naar OM/AML/HCTZ 40/10/25 mg bij proefpersonen die op OM/AML/HCTZ 40/10/12,5 mg
niet de BD-streefwaarde bereiken, gebaseerd op de verandering van week 24 tot
week 32 van de conventioneel gemeten BD en van de DBD en SBD gedurende de dag,
gedurende de nacht en gedurende 24 uur, gemeten m.b.v. 24-uurs-ABDM.
2. Het evaleren van het aantal (%) proefpersonen dat de BD-streefwaarde en de
BD-drempelwaarden (gedefinieerd in secundaire doelstelling nummer 4) bereikt
bij week 32.
3. Het evalueren van de veiligheid en tolerantie van het drievoudige
combinatiegeneesmiddel tijdens week 16 tot 32.
Onderzoeksopzet
Een fase III, gerandomiseerde, internationale, dubbelblinde studie i.v.m. de
toevoeging van hydrochloorthiazide bij proefpersonen met matige tot ernstige
hypertensie bij wie de streefbloeddruk met alleen de vaste-dosiscombinatie van
olmesartan-medoxomil/amlodipine 40/10 mg niet wordt bereikt.
De behandeling bestaat uit vier perioden:
1. Periode I: Periode I bestaat uit 8 weken enkelblinde startbehandeling met
OM/AML 40/10 mg. Voorafgaand is er - zo nodig - een screeningperiode/periode
voor afbouw van medicatie die 5 weken kan duren.
2. Periode II: Na afloop van de behandeling (met OM/AML 40/10 mg) in Periode I,
worden uitsluitend de proefpersonen die aan de volgende criteria voldoen,
gerandomiseerd voor de dubbelblinde behandeling in Periode II:
• gemiddelde dal-ziDBD >= 90 mmHg
• gemiddelde dal-ziSBD >= 140 mmHg
Deze proefpersonen worden behandeld met de combinatietherapie van OM/AML/HCTZ
40/10/0, 40/10/12,5 of 40/10/25 mg gedurende nog eens 8 weken
(randomisatieratio = 1:1:1).
3. Periode III: Na afloop van Periode II, komen alle proefpersonen die Periode
II voltooien in Periode III; tijdens deze periode worden ze enkelblind
behandeld met de drievoudige combinatie van OM/AML/HCTZ 40/10/12,5 mg gedurende
8 weken.
4. Periode IV: Na afloop van Periode III worden de proefpersonen die niet de
BD-streefwaarde hebben bereikt, gerandomiseerd behandeld met ofwel OM/AML/HCTZ
40/10/12,5 mg (controlegroep) ofwel 40/10/25 mg, op dubbelblinde wijze (in een
randomisatieverhouding van 1:2) gedurende de resterende 8 weken van de studie
(Periode IV). De proefpersonen die na afloop van Periode III hun
streefbloeddruk hebben bereikt, gaan tijdens Periode IV door met OM/AML/HCTZ
40/10/12,5 mg.
CS-8635 is een onderzoeksmiddel bestaande uit een combinatie van drie middelen.
In deze studie is de dosering van de drievoudige combinatie niet vast en wordt
het middel in verschillende combinaties gebruikt die overeenkomen met de
geplande dosissterktes van CS-8635.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deze studie heeft als doelstelling: het aantonen van de aanvullende antihypertensieve werkzaamheid op de zittend gemeten diastolische bloeddruk (ziDBD), die wordt verkregen door toevoeging van HCTZ 12,5 of 25 mg aan het behandelingsschema van proefpersonen met matige tot ernstige HT die niet goed onder controle is met OM/AML 40/10 mg alleen. Zie bijkomend ook de grafische voorstelling van het studie-ontwerp: protocol p. 40.
Inschatting van belasting en risico
De totale studieduur vanaf screening tot en met follow-up zal ongeveerd 39
weken bedragen. De screening/(medicatie)afbouwperiode zal 1 tot 5 weken duren.
De proefpersonen worden gedurende 32 weken behandeld, en worden verder
opgevolgd naar beoordeling van veilgheid toe, gedurende twee weken.
Belasting:
Er zullen 11 studiebezoeken plaatsvinden.
Voor elk bezoek dient de patiënt *s ochtends naar het ziekenhuis of naar de
praktijk van zijn arts te komen.
Bij elk studiebezoek wordt de bloeddruk gemeten. Patiënten mogen niet roken en
geen koffie drinken tenminste twee uren voor het polibezoek/bezoek aan de arts.
Dertig minuten voor de bloeddrukmeting mogen patiënten geen fysieke
inspanningen meer leveren, en mogen ze niet blootgesteld worden aan kou.
De proefpersonen worden gevraagd dagelijks hun bloeddruk te meten en te noteren
in een patiëntendagboek.
Vijfmaal zal de patiënt ook de dag vóór het studiebezoek naar zijn arts moeten
komen zodat een apparaat voor 24-uurs ambulatoire bloeddrukmeting kan worden
aangelegd.
Tijdens bepaalde studiebezoeken neemt men 3 ECG*s af (extra ECG*s zijn mogelijk
als uw studiearts dat nodig acht).
Bij sommige studiebezoeken wordt ook een lichamelijk onderzoek verricht.
Tijdens 6 bezoeken (inclusief een mogelijk niet-gepland bezoek of het
*veiligheidsopvolgbezoek*) neemt men bloedmonsters en voert men een
urineanalyse (met een teststrip) uit voor routinematige laboratoriumtests. Bij
vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt er tijdens die bezoeken ook een
urinezwangerschapstest uitgevoerd.
De proefpersonen zullen worden ingelicht dat ze hun normale voedingsgewoonten
dienen aan te houden (ook zo voor de zoutinname), en dat ze gedurende de hele
studieduur ook niet mogen afwijken van hun regime van lichaamsoefening en
alcoholgebruik. Patiënten die roken mogen niet roken gedurende twee uren voor
elk studiebezoek.
Op gelijk welk moment in de studie kan de studiearts de patiënt verzoeken om
een extra consult.
Zie pagina 126 van het studie protocol.
Mogelijke risico*s:
De 44 weken durende open-label drievoudige combinatietherapie in de studies
CS8663-U-A301 en CS8663-A-E303 leverde geen nieuwe onverwachte
veiligheidsproblemen op. Met de 10 mg AML-combinatieschema*s werd een hogere
frequentie gezien van oedeem, in vergelijking tot de 5 mg AML-combinatie.
Oedeem uitgezonderd was het veiligheidsprofiel in deze studie voor de rest
gelijklopend met het veiligheidsprofiel voor een angiotensine
II-receptorantagonist, een dihydropyridine-calciumkanaalblokker en een
diureticum, toegediend als monotherapie. De incidentie van hypotensie was <
1.0% en leek niet dosisgebonden.
In de postmarketingervaringen met proefpersonen die deze drievoudige combinatie
kregen, was het meest gerapporteerde ongewenste neveneffect *duizeligheid*.
Het algemene patroon van ongewenste neveneffecten komt overeen met het gekende
veiligheidsprofiel van de drie geneesmiddelen afzonderlijk.
Alle onderzoeksmedicijnen zijn geregistreerd in Nederland. Daarmee zijn de
risico*s verbonden aan deelname beperkt tot de bekende bijwerkingen van alle
producten.
Publiek
Zielstattstrasse 48
81379 Munich, Germany
Nederland
Wetenschappelijk
Zielstattstrasse 48
81379 Munich, Germany
Nederland
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van volwassen mannen of vrouwen van 18 jaar en ouder met een gemiddelde dal-ziBD >= 160/100 mmHg (ziSBD >= 160 mmHg en ziDBD >= 100 mmHg) bij de screening indien de proefpersoon op dat moment geen antihypertensieve medicatie gebruikt (bijv. nieuw gediagnosticeerde proefpersonen).
OF:
Voor proefpersonen op monotherapie: een gemiddelde dal-ziBD >= 150/95 mmHg (ziSBD >=150 mmHg en ziDBD >= 95 mmHg) bij de screening.
OF:
Voor proefpersonen die gedurende minstens vier weken worden behandeld met een combinatie (welke dan ook) van antihypertensieve geneesmiddelen, die ofwel HCTZ, ofwel OM, ofwel AML bevat: een gemiddelde dal-ziBD >= 140/90 mmHg (ziSBD >=140 mmHg en ziDBD >=90 mmHg) bij de screening.
OF:
Voor proefpersonen die worden behandeld met een combinatie (welke dan ook) van antihypertensieve geneesmiddelen, die noch HCTZ, noch OM, noch AML bevat: een gemiddelde dal-ziSBD >= 160 mmHg, een gemiddelde dal-ziDBD >= 100 mmHg na afloop van de afbouwperiode.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2.Proefpersonen met een ernstige aandoening die het vermogen om de werkzaamheid en veiligheid van de onderzoeksgeneesmiddelen te beoordelen zou kunnen beperken, waaronder cerebrovasculaire, cardiovasculaire, renale, respiratoire, hepatische, gastro-intestinale, endocriene of metabole, hematologische of oncologische, neurologische en psychiatrische ziekten. Dit geldt ook voor immuungecompromitteerde en/of neutropenische patiënten.
3.Patiënten met in de afgelopen zes maanden een voorgeschiedenis van: myocardinfarct (MI), onstabiele angina pectoris, percutane coronaire interventie, hartfalen, hypertensieve encefalopathie, cerebrovasculair accident (beroerte) of transiënte ischemische aanval.
4.Proefpersonen met klinisch significante, afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening, waaronder proefpersonen met een of meer van de volgende waarden:
•aspartaataminotransferase (AST) > 3 keer de bovengrens van normaal (ULN)
•alanineaminotransferase (ALT) > 3 keer ULN
•gammaglutamyltransferase (GGT) > 3 keer ULN
•kalium boven ULN (tenzij de hoge waarde het gevolg is van een hemolytisch bloedmonster)
5.Proefpersonen met secundaire hypertensie van welke oorzaak dan ook, zoals nierlijden, feochromocytoom en het syndroom van Cushing.
6.Proefpersonen met een contra-indicatie voor OM, AML, HCTZ of een van de hulpstoffen.
7.Proefpersonen met een gemiddelde ziSBD > 200 mmHg of gemiddelde ziDBD > 115 mmHg of bradycardie (hartfrequentie < 50 slagen/min in rust, gedocumenteerd m.b.v. de gemiddelde aan de pols gemeten hartslag of een elektrocardiogram [ecg]) bij de screening (Bezoek 1) of vlak voor inname van de onderzoeksmedicatie van Periode I (Bezoek 2).
8.Proefpersonen die al vier of meer antihypertensiva gebruiken.
9.Proefpersonen met op het ecg verschijnselen van een tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV-)blok, atriumfibrilleren of een andere cardiale aritmie (waarvoor behandeling nodig is).
10.Proefpersonen met ernstig hartfalen (New York Heart Association stadium III-IV), een klinisch significante aorta- of mitralisklepstenose, niet-gecorrigeeerde coarctatio aortae, belemmering van de cardiale uitstroom (obstructieve, hypertrofische cardiomyopathie) of symptomatisch coronairlijden.
11.Proefpersonen met klinische verschijnselen van nierlijden, waaronder renovasculair occlusief lijden, nefrectomie en/of niertransplantatie, bilaterale nierarteriestenose, unilaterale nierarteriestenose in een solitaire nier, of ernstige nierinsufficiëntie die blijkt uit een CrKl < 30 ml/min, berekend met de formule van Cockcroft en Gault.
12.Patiënten met klinisch relevant leverlijden.
13.Patiënten met biliaire obstructie.
14.Patiënten met een geschiedenis van een verterende (*wasting*) ziekte (bijv. kanker), auto-immuunziekte, bindweefselziekte, ernstige allergie of angioneurotisch oedeem.
15.Patiënten die een concomitant geneesmiddel nodig hebben of gebruiken dat de doelstellingen van de studie zou kunnen hinderen.
16.Patiënten die bekend zijn met een malabsorptiesyndroom.
17.Patiënten met psychiatrische of emotionele problemen die het geven van de geïnformeerde toestemming ongeldig zouden kunnen maken of die het vermogen van de patiënten om zich aan de studie-eisen te houden beperken.
18.Proefpersonen met een actuele geschiedenis van alcohol- en/of drugsmisbruik.
19.Proefpersonen die binnen 30 dagen voor de screening een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben ontvangen.
20.Proefpersonen die geen geïnformeerde toestemming willen of kunnen geven of die niet de hele studie naar behoren willen of kunnen deelnemen.
21.Klachten of bevindingen die het optreden van hypotensie zouden kunnen verergeren, zoals volume- en zoutdepletie.
22.Type 1- of type 2-diabetes die niet onder controle is, gedefinieerd als een HbA1c > 9,0%. Voor diabetici moet een HbA1c-spiegel zijn gedocumenteerd binnen 6 maanden voor het screeningbezoek, of moet de HbA1c-spiegel voor de randomisatie zijn gedocumenteerd. N.B.: Patiënten met type 1- of type 2-diabetes die gedurende minstens 30 dagen onder controle is met insuline, dieet of orale hypoglykemische middelen in een stabiele dosis, kunnen worden geïncludeerd.
23.Patiënten met een maligniteit tijdens de afgelopen twee jaar, met uitzondering van een plaveiselcel- of basale-celcarcinoom van de huid.
24.Patiënten met een medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid in gevaar zou kunnen brengen en/of een aanzienlijk veiligheidsrisico voor de patiënt zou kunnen vormen.
25.Patiënten die bètablokkers of calciumkanaalblokkers gebruiken voor hypertensie en ofwel ischemie, post-MI-profylaxe of tachyaritmieën.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2008-003535-20-NL |
| CCMO | NL27429.068.09 |