Dopamine in tromobocyten bij patiënten met paragangliomen en feochromocytomen

Feochromocytomen, sympathische paragangliomen (PGL) en parasympathische
hoofd-hals paragangliomen (HHPGL) zijn zeldzame neuroendocriene tumoren die
catecholamines kunnen synthetiseren en uitscheiden. Deze tumoren ontstaan uit
neuronale chroomaffine stamcellen. De term feochromocytoom wordt gebruikt voor
intra-adrenale PGLen, dezelfde maar extra-adrenaal gelegen tumoren worden
(extra-adrenale) PGLen genoemd. Parasympatische PGLen ontstaan uit de
parasympathische zenuwen in het hoofd-hals gebied en de mediastinale regio.
Sympathische PGL zijn symmetrisch gelegen langs de sympathische zenuwbanen.
Feochromocytomen en PGL kunnen spontaan ontstaan en in het kader van enkele
hereditaire tumor syndromen, waaronder het feochromocytomen-paragangliomen
syndroom. Dit syndroom ontstaat door stamcelmutaties in succinaat dehydrogenase
(SDH) subunit B (SDHB), subunit C (SDHC) of subunit D (SDHD) genen. Ongeveer
10-30% of ogenschijnlijk sporadische feochromocytomen en PGLen ontstaan uit
SDH-gen mutaties. Patiënten met SDHB en SDHD genmutaties hebben een verhoogd
risico op het ontwikkelen van multiple PGLen in de hoofd-hals, thoracale en
abdominale regio. Feochromocytomen en PGLs kunnen ook voorkomen in andere
familiaire/ hereditaire syndromen. Stamcelmutaties voor deze familiaire
syndromen kunnen voorkomen in het von Hippel-Lindau (VHL) gen wat het von
Hippel-Lindau syndroom; het RETgen wat leidt tot multiple endocriene neoplasie
(MEN) type 2 en het neurofibromatose type 1 (NF 1) gen, wat wordt geassocieerd
met het von Recklinghausen syndroom.
Het meten van de plasma en urine metabolieten van catecholamines
(nor)metanefrines en 3-metoxytyramine (3-MT) is de hoeksteen in de diagnostiek
van feochromocytoma en symapthische PGL. Parasympathsische HHPGLen scheiden
daarentegen zelden catecholamines uit. Het is daardoor moeilijker om
tumoractiviteit vast te stellen en uitgebreide beeldvorming is dan ook
noodzakelijk in het diagnostische proces van deze patiënten. Recent onderzoek
heeft aangetoond dat dopamine secretie, gemeten als 3-MT in de urine,
aangetoond kan worden in 19-23% van patiënten met een HHPGL. In deze studies
was de urine 3-MT concentratie de meest sensitieve methode om de dopamine
productie te meten. Het meten van 3-MT en (nor)metanefrines in de urine wordt
echter beïnvloed door catecholamine-rijke producten in de voeding. Hierdoor
wordt het risico op vals-positieve resultaten verhoogd. Een verhoogd 3-MT kan
vooral verwacht worden in patiënten met SDHB en SDHD mutaties.
De biochemische diagnostiek naar HHPGL zou verbeterd kunnen worden als dopamine
met een meer sensitieve manier gemeten kan worden. Vrij dopamine, uitgescheiden
door PGLen of feochromocytomen, wordt uit de lichaamscirculatie opgenomen door
trombocyten door de dopamine transporter, en opgeslagen in de trombocyten. De
levensduur van trombocyten in de circulatie is 8-10 dagen. Op deze manier zou
de dopamine in trombocyten concentratie het 10-daagse dopamine metabolisme
reflecteren.
De dopamine in trombocyten concentratie zou een relatief nieuwe diagnostische
parameter kunnen zijn, die nog niet eerder gebruikt is bij patiënten met PGLen
of feochromocytomen. De dopamine in trombocyten concentratie is wel onderzocht
bij patiënten met migraine en cluster hoofdpijn. Plasma concentraties van
dopamine in trombocyten waren hoger bij patiënten met migraine en cluster
hoofdpijn in vergelijking met gezonde controles.
Als de concentratie van dopamine in trombocyten bewezen heeft een sensitieve
marker voor de aanwezigheid van HHPGLen te zijn, dan wordt verwacht dat het
klinisch waarde zal hebben als tumormarker voor de vroege opsporing van
(recidief) ziekte bij mutatiedragers die predisponeert voor PGLen en
feochromocytomen, vooral bij patiënten met bewezen SDH-mutatie. Daarnaast is
het interessant om de doapmine in trombocyten voor en na curatieve resectie van
PGLen en feochromocytomen te bepalen.

Het doel van deze studie is het bepalen van de sensitiviteit van de dopamine in
trombocyten concentratie bij patiënten met een klinische verdenking of
gediagnosticeerd HHPGL, abdominaal PGL of feochromocytoom.

Primaire doel:
De sensitiviteit van de dopamine in trombocyten concentratie bij patiënten met
klinische verdenking op of gediagnosticeerd HHPGL.

Secundair doel:
Het vastellen van de waarde van de dopamine in tromvocyten concentratie bij
patiënten met PGL en feochromocytoma.

Deze studie is een prospectieve monocenter studie.

Patiënten met gediagnosticeerde PGLen en feochromocyotmen die bekend zijn bij
de afdelingen Keel- Neus- en Oorgeneeskunde (KNO) en Endocrinologie in het
Universitair Medisch Centrum groningen zijn geschikt voor includie, net als
patiënten waarbij er een kans bestaat op het ontstaan van een PGL of
feochromocytoom. Tijdens routine bloedafname worden twee extra buizen bloed van
20 ml afgenomen. Deze extra buizen wordt opgeslagen bij -80 C tot verwerking op
de afdeling voor Laboratorium Geneeskunde.

De concentratie van dopamine in trombocyten is een relatief nieuwe
diagnostische parameter en is nog niet eerder gedaan bij patiënten met PGLen.
Als de dopamine in trombocyten concentratie een sensitieve marker is bij
patiënten met HHPGLen, zou de bepaling gebruikt kunnen worden bij de screening
en follow-up van patiënten. Deelnemers worden niet blootgesteld aan additionele
risico's, omdat het extra bloedvolume dat noodzakelijk is voor deze studie
afgenomen wordt tijdens reguliere bloedafnames.

Vanwege het lage risico van het onderzoek, heeft de oordelende commissie van de
METc UMCG, ontheffing van de verzekeringsplicht verleend zoals bedoeld in art.
4 lid 1 van het Besluit verplichte verzekering bij medisch-wetenschappelijk
onderzoek met mensen.