Gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo gecontroleerde PK/PD studie naar de effecten van een éénmalie intraveneuze dosis NOX-H94 op serum ijzer tijdens experimentele humane endotoxinemie

Het doel van deze studie is om het effect te onderzoeken van de hepcidin
specifieke antagonist NOX H94 op de aangeboren immuunrespons en de
daaropvolgende veranderingen in hepcidine en de ijzerhomeostase tijdens humane
experimentele endotoxinemie.
Bij het humane endotoxinemie model wordt intraveneus lipopolysaccharide (LPS)
toegediend. Dit resulteert in een ontstekingsreactie waarbij pro-inflammatoire
cytokines vrijkomen, zoals IL 6 en TNF-alfa, die leiden tot een inductie van
hepcidin. Als gevolg van deze hepcidine inductie, daalt de serum
ijzer-concentratie. Experimentele humane endotoxinemie vormt derhalve een goed
model ter bestudering van het pathofysiologische proces dat ten grondslag ligt
aan de inflammatie geassocieerde anemie, die wordt gekenmerkt door hoge
circulerende hepcidine concentraties die leiden tot een laag ijzer en
ineffectieve erytropoëse.
Met deze studie bij gezonde proefpersonen wordt de capaciteit onderzocht van
NOX-H94 om hepcidine te inactiveren en een daling in het serum ijzer te
voorkomen in een pathofysiologisch model, voorafgaand aan de bestudering van de
effectiviteit van NOX-H94 in patienten met anemie ten gevolgde van een
maligniteit, inflammatie of een chronische nierziekte.

primaire doel
• Om de farmacodynamische respons te beoordelen na eenmalige toediening van
NOX H94 bij gezonde proefpersonen tijdens experimentele endotoxinemie.

secundaire doel
• Om de farmacodynamische effecten van NOX H94 te bepalen na eenmalige
toediening bij gezonde proefpersonen tijdens experimentele endotoxinemie in
relatie tot de farmacokinetiek.
• Om het effect van een eenmalige toediening van NOX H94 te beoordelen op de
aangeboren immuunrespons tijdens experimentele endotoxinemie.
• Om de veiligheid van NOX H94 te bepalen na eenmalige toediening bij gezonde
proefpersonen tijdens experimentele endotoxinemie.

Gerandomiseerde dubble blinde placebo gecontroleerde interventiestudie bij
gezonde vrijwilligers tijdens experimentele humane endotoxinemie.

De vrijwilligers zullen worden gerandomiseerd in twee interventiegroepen. Groep 1. NOX-H94 (N=12): T= 0: 2ng/kg LPS i.v. T=0,5 uur: NOX-H94 1.2 mg/kg i.v. Groep 2. Placebo (N=12): T= 0: 2ng/kg LPS i.v. T= 0,5 uur: Placebo i.v. Voordat enige interventie wordt gedaan zal er pre-hydratie worden gegeven door toediening van 1,5 liter 2.5% glucose/0.45% zout oplossing in ongeveer 45 minuten om een optimale hydratietoestand te verzekeren. Daarna zal LPS gezuiverd uit E.Coli O-113 worden geinjecteerd (2ng/kg iv. toedieningssnelheid 1 minuut) . 30 minuten na LPS toediening zal NOX-H94 intraveneus worden toegediend (1.2 ng/kg in 15 minuten).

• Endotoxinetoediening gaat gepaard met griep-achtige symptomen zoals stijging
van lichaamstemperatuur (mogelijk rillingen), hoofdpijn, spierpijn, rugpijn,
verlies van eetlust en soms misselijkheid. Endotoxine kan de hartslag verhogen
en de bloeddruk iets verlagen. Deze syptomen normaliseren binnen enkele uren.

• Toediening van NOX-H94 ging in een voorgaande studie gepaard met milde
bijwerkingen zoals hoofdpijn en moeheid. Als er hogere doseringen van de
studiemedicatie (2 en 4 keer zo hoog dan zal worden gebruikt als in de huidige
studie) werden toegediend werd een milde tijdelijke verhoging van leverenzymen
gezien. Dit was slechts een zeer milde stijging die volledig reversibel was.

• Er zal een infuus worden aangelegd in de slagader van de pols voor het
afnemen van bloed en voor monitoring. Dit geeft een kleine kans op een
hematoom.

• De hoeveelheid afgenomen bloed tijdens de studie is maximaal 450 ml per
experiment.

• Er zijn geen data beschikbaar zijn van het effect van NOX-H94 op sperma of de
productie hiervan in het lichaam of over de effecten op de ontwikkeling van de
foetus. Daarom moeten de proefpersonen toestemmen in het gebruik van een
effectieve manier van anticonceptie voor de duur van 2 maanden na toediening
van de studiemedicatie.

De proefpersonen zullen geen direct voordeel hebben van deelname aan de studie.
Er wordt een proefpersonenvergoeding verstrekt.