Massabalans van docetaxel na toediening van orale docetaxel in combinatie met ritonavir.

Orale toediening van geneesmiddelen heeft vele voordelen voor de patient ten
opzichte van intraveneuze toediening.
De orale biobeschikbaarheid van docetaxel IV-oplossing is alleen laag en
variabel. Deze wordt onder andere
gelimiteerd door de metaboliserende cytochrome P450 (CYP) enzymen, welke in
overvloed aanwezig zijn in het
maagdarmkanaal. Inhibitie van de CYP3A4 enzymen door middel van ritonavir (een
anti-viraal geneesmiddel) heeft in
verschillende studies bewezen de biobeschikbaarheid van docetaxel te verbeteren.

De apotheek van het Slotervaart Ziekenhuis en het NKI heeft verschillende orale
formuleringen ontwikkeld voor docetaxel, onder andere
ModraDoc001 en ModraDoc003. ModraDoc001 (10 mg capsules) is al in meer dan 90
patienten onderzocht in een fase I studie.

Het metabolisme van docetaxel, na orale toediening in combinatie met ritonavir,
is nog niet onderzocht. Ook de eliminatie-route is nog niet bepaald. Deze
massabalansstudie kan zeer belangrijke informatie verschaffen over de
absorptie, het metabolisme en de uitscheiding van het middel.

Het primaire doel is om kwantitatief de farmacokinetiek (absorptie,
distributie, metabolisme en excretie) te bepalen van docetaxel (als ModraDoc003
10 mg tabletten) na toediening van een enkele orale dosis van docetaxel in
combinatie met ritonavir.

Patienten in deze studie krijgen een enkele orale dosis van 60 mg docetaxel
(als ModraDoc003 10 mg tabletten) en 200 mg ritonavir. Dit wordt gevolgd door
het verzamelen van pharmacokinetiek monsters en excreta (urine en faeces). Dit
is het massabalansdeel van de studie. De monsters van de eerste patient worden
gebruikt als een 'bewijs van het principe'. Het doel is om > 80% van de
toegediende dosis terug te vinden in de excreta. De tweede patient start pas in
de studie na analyse van de monsters van de eerste patient en na evaluatie van
de resultaten. Gebaseerd op de opbrengst van docetaxel-gerelateerde producten
in de excreta van de eerste patient, zal een beslissing gemaakt worden om ofwel
het verzamelen van de monsters op dezelfde manier voort te zetten, ofwel de
verzamelperiode te verkorten/verlengen, ofwel de bioanalytische assays uit te
breiden met metabolieten.
Het hieropvolgende deel van de studie, de zogenoemde verlengingsfase of
extension phase, start op dag 15, en hierin gaan de patienten door met
wekelijkse inname van docetaxel (60 mg) en ritonavir (200 mg), totdat
progressieve ziekte is aangetoond of totdat bijwerkingen een aanpassing van de
dosis of stop van de therapie vereisen.

- Patienten die deelnemen zullen opgenomen worden in het ziekenhuis gedurende 3
tot 8 dagen, waarbij alle excreta opgevangen wordt. Patienten die excreta
buiten de kliniek verzamelen (in overleg met de hoofdonderzoeker is dit
mogelijk na tenminste 72 h opname), zullen dagelijks terug moeten komen naar
het ziekenhuis tot aan dag 8, voor bloedafname en om gespaarde urine en faeces
af te leveren. Hierna, wordt de verzameling voortgezet buiten de kliniek tot
aan dag 15 of minder, afhankelijk van de opbrengst die gevonden is bij de
eerste patient.
- Bloed zal worden afgenomen voor farmacokinetisch onderzoek, haematologie en
serum onderzoek.
- Na de eerste cyclus zal de patient elke week naar het ziekenhuis moeten voor
een bezoek. Na de eerste tumor-evaluatie wordt dit veranderd naar eens per 2
weken.
- Patienten lopen het risico op bijwerkingen gerelateerd aan docetaxel