Het effect van magnetische hersenstimulatie op bevriezen bij patiënten met de ziekte van Parkinson

Het zogenaamde 'bevriezen' tijdens het lopen is een van de meest invaliderende
symptomen van de ziekte van Parkinson. Het kan beschreven worden als
onvrijwillige stops gedurende het lopen en het gevoel van vast geplakt zitten
aan de vloer. Bevriezen heeft een episodisch karakter en word het meest ervaren
tijdens het starten of draaien. Het komt voor in 20 tot 80 procent van alle
parkinson patiënten, afhankelijk van het stadium van de ziekte en de
behandeling. Het is een van de meest voorkomende oorzaken van vallen en
immobiliteit problemen bij parkinson patiënten.

Ondanks dit alles is het hersenmechanisme achter het voorkomen van bevriezen
nog niet duidelijk. Het fronto-striatale circuit is waarschijnlijk betrokken
hierbij. Een eerdere studie toonde dat patienten met bevriezen van lopen een
verlaagde hersenactiviteit hadden in de Supplementary Motor Area (SMA) en een
toename in hersenactiviteit in de mesencephalic locomotor region in the
breinstam (CMO nr. 2004/150).
Daarnaast is er misschien een rol weggelegd voor het cerebello-corticaal
circuit, alhoewel dit nooit uitgebreid is onderzocht. In parkinson patiënten
zonder bevriezen is een verlaagde hersenactiviteit in de putamen, SMA en
pre-SMA en een verhoogde hersenactiviteit in de motor cortex en het cerebellum
gevonden tijdens een handtaak. Er word gespeculeerd dat de verhoogde
hersenactiviteit in het ipsilaterale cerebellum een compensatie mechanisme is
voor de defecte basale ganglia.

Wij hebben nu de hypothese dat patiënten met bevriezen van lopen niet goed in
staat zijn het cerebellum te recruiteren voor de compensatie van het niet
functionerende fronto-striatale circuit.

Om bevriezen beter te kunnen behandelen, willen we graag weten wat het
onderliggende mechanisme van bevriezen is. Uit eerdere studies weten we welke
hersengebieden mogelijk een rol spelen. Het doel van dit onderzoek is om te
kijken of we een positief effect kunnen induceren bij parkinson patiënten met
bevriezen van lopen door de Supplementary Motor Area (SMA) in het
fronto-striatale of het compenserende cerebellum in het cerebello-corticale
circuit te stimuleren met TMS .

De primaire onderzoeksvraag is:

1. Wat is het effect van Theta Burst Stimulatie (TBS) over de SMA en het
cerebellum op de totale tijd van bevriezen (duur van alle losse episodes
opgeteld) in parkinson patiënten met bevriezen van lopen?

De secundaire onderzoeksvragen zijn:

1.Wat is het effect van TBS over de SMA en het cerebellum op de frequentie en
gemiddelde duur van bevriezen in parkinson patiënten met bevriezen van lopen?

2. Is er een verschil in het geïnduceerde effect van TBS over de SMA en het
cerebellum op bevriezen in parkinson patiënten met bevriezen van lopen?

3. Heeft TBS over de SMA en het cerebellum een vergelijkbaar effect op
bevriezen tijdens het lopen als in een handtaak in parkinson patiënten met
bevriezen van lopen?

4. Welk stimulatie protocol over het cerebellum heeft het grootste positieve
effect op bevriezen? Inhibitory (cTBS) of excitatory (iTBS)?

5. Heeft TBS over de SMA en het cerebellum een effect op the motor evoked
potentials (MEP) gemeten over de motor cortex?

Deze studie is een interventie studie bestaande uit vier sessies. Gedurende elk
van deze sessies zal een andere stimulatie conditie worden gebruikt. De vier
mogelijke condities zijn iTBS over de SMA, cTBS over het cerebellum, iTBS over
het cerebellum en cTBS over de SMA. De volgorde van de condities word
gerandomiseerd. Twee opeenvolgende sessie worden gescheiden door minimaal een
week.

Het protocol voor sessie 1 kan worden opgedeeld in vier delen die gezanelijk
ongeveer 3 uur duren. De vier delen zijn:
1. Instructie en afname klinisch onderzoek en vragenlijsten
2. Baseline metingen
3. Bepaling stimulatie threshold en eerste TMS interventie
4. Post-interventie Metingen

De tweede, derde en vierde sessie zijn vergelijkbaar in opzet als de eerste.
Gedurende deze sessies zullen de baseline metingen, de interventie en de
post-interventie metingen worden gedaan. Het verschil is dat er geen klinische
onderzoek en vragenlijsten hoeven te worden afgenomen en de bepaling van de
stimulatie threshold al is bepaald. Dit betekent dat de totale tijd voor de
andere sessie anderhalf tot twee uur is.

De interventie die gebruikt word in deze studie is Theta Burst Stimulation (TBS). Dit is een repetitieve vorm van Transcraniele Magnetische Stimulatie (TMS). In totaal worden er vier stimulaties gegeven verdeeld over vier verschillende dagen. De Supplementary Motor Area (SMA) en het cerebellum zullen zowel met Continues Theta Burst stimulatie (cTBS) als Intermittent Theta Burst Stimulation (iTBS) worden gestimuleerd. CTBS bestaat uit 3 pulsen met 50 Hz die elke 200 ms word herhaald voor 40 seconden (600 pulsen in totaal). Dit soort stimulatie heeft een (afnemend) inhiberend effect op het gestimuleerde hersengebied. ITBS bestaat uit 3 pulsen met 50 Hz die elke 200 ms word herhaald in blokken van 2 seconden. Deze blokken worden elke 10 seconden herhaald gedurende 190 seconden (600 pulsen in totaal). Dit soort stimulatie heeft een (afnemend) exciterend effect op het gestimuleerde hersengebied. De stimulatie intensiteit van de TBS is 70 % van de bepaalde motor threshold. Gedurende de TBS word de patiënt gevraagd zoveel mogelijk te ontsnappen.

Er zijn bij deze studie twee risico's/ongemakken die enige aandacht moeten
krijgen, namelijk:
1. Uitstellen van ochtend medicatie tot na de metingen.
2. Toediening van TBS.

1. Om het fenomeen bevriezen te bestuderen dienen de patiënten in de
'off-state' te zijn betreffende hun medicatie. Een wijd geacteerde methode
hiervoor is het vragen aan de patient om de ochtendmedicatie inname uit te
stellen tot na de experimenten. Op deze manier zijn de risico's minimaal, omdat
de patiënt de medicatie uiteindelijk wel gewoon in mag nemen. Ondanks dit is er
wel een tijdelijk toename van de parkinson symptomen gedurende het experiment.
Dit is op geen enkel manier schadelijk op de lange termijn. De betrokken
neuroloog heeft zeer veel ervaring met deze methode.
Gedurende de looptaak is er een toename in het risico om te vallen door de
uitstelling van de ochtendmedicatie. Daarom zal een onderzoeker met de patiënt
meelopen gedurende de taak om in te grijpen waar nodig.

2. Repetitieve Transcraniele Magnetische Stimulatie is een niet-invasieve
techniek die als veilig word beschouwd. In de laatste jaren worden duizenden
artikelen gepubliceerd met TMS en repetitieve TMS met heel weinig gevallen van
serious adverse events. Deze onderzoeken betreffen studies met gezonde
proefpersonen, maar ook met patiënten (o.a. parkinson). Desondanks zijn er een
aantal potentiële risico's die enige aandacht vereisen. De meest belangrijke is
een epileptische aanval, alhoewel de kans hierop miniem is. In het geval van
TBS is er 1 geval bekend uit 741 deelnemers die TBS toegediend hebben gekregen
tot medio 2009. In dat specifieke geval betrof het een gezonde man die TBS
kreeg met 100% rust motor threshold. Fysieke testen, een neurologisch onderzoek
en een mentale status onderzoek gaven normale resultaten 45 minuten na de TBS
en deze bleven normaal.
Naast de minieme kans op een epiletische aanval heeft een klein percentage van
deelnemers last van irritatie van de hoofdhuid, spiertrekkingen in het gezicht
of hoofdpijn. De hoofdpijn gaat voorbij en kan eventueel behandeld worden met
aspirine of acetaminophen (c.q. Paracetamol).