Tuberculine specifieke T-cel respons na intravesiculaire BCG-instillaties.

Een veel gebruikt middel in de behandeling van patiënten met een oppervlakkig
blaascarcinoom is adjuvante immunomodulerende therapie met behulp van
installaties van het Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin in de blaas. Het BCG
vaccin is gebaseerd op een levende afgezwakte bovine tuberculose stam en is
beschikbaar sinds de jaren 20 van de vorige eeuw. Bijna de helft van de wereld
bevolking krijgt het vaccin toegediend ter preventie van ernstige tuberculose
infecties bij kinderen. Installatie van een suspensie met het BCG vaccin geeft
een krachtige lokale cellulaire immuunrespons welke bewezen antitumor
activiteit heeft. Patiënten met een oppervlakkig blaascarcinoom hebben een
verbeterde prognose (20-40 % minder recidieven) sinds BCG spoelingen worden
toegepast.
Complicaties gerelateerd aan BCG blaasspoelingen komen geregeld voor. Vaak
optredende bijwerkingen zijn koorts (in 75% van de gevallen) en hematurie (in
24% van de gevallen) Een deel van deze bijwerkingen kan worden verklaard door
een traumatische katheterisatie of een lokale immuunrespons. Aangezien het BCG
vaccin een levend verzwakte stam betreft zijn infecties echter mogelijk. Bij
blaascarcinoom patiënten behandeld met BCG komt dit in ongeveer in 5% van de
gevallen voor. Deze infecties kunnen beperkt blijven tot de blaas of prostaat
maar kunnen zich ook manifesteren elders in het lichaam zoals in de long of
aorta. De kliniek van deze infecties is vaak weinig specifiek en kan zich bv
alleen uiten als aanhoudende koorts, hierdoor staat een BCG-infectie of
ontsteking na instillatie (BCG-itis) vaak in de differentiaal diagnose. In de
literatuur bestaat controverse of de ernstige bijwerkingen van een BCG
instillatie berusten op een allergische immuunrespons of op een daadwerkelijke
infectie. Voor beiden is een lans te breken aangezien lang niet altijd het BCG
vaccin kan worden aangetoond in het aangedane orgaan. Daar staat tegenover dat
BCG moeilijk te kweken is en dat er voldoende casuïstiek is die aantoont dat
het met enige regelmaat in het aangedane orgaan kan worden aangetoond. Deze
infecties zijn vaak moeilijk te diagnostiseren maar vereisen echter krachtige
en gerichte antimycobacteriële therapie.
De Elispot maakt gebruikt van antigeen specifieke T-celherkenning na contact
met (infectieus) agens. Ook het PPD-antigeen is te gebruiken in de elispot
techniek. Eerder hebben wij kunnen aantonen dat met het PPD niet alleen de
cellulaire immuunrespons tegen TBC is aan te tonen maar ook tegen het BCG
vaccin en tegen atypische mycobacteriën.

Patiënten met oppervlakkig blaascarcinoom worden gewoonlijk behandeld worden
met BCG blaaspoelingen.
De diagnose van complicaties hiervan (o.a. BCG-itis) is echter lastig te
stellen.

1. inventariseren van de cellulaire specifieke (T-cel) immuunrespons in de
blaas en in het bloed na intravesicale BCG-
therapie. Getracht zal worden deze resultaten te relateren aan de
klinische symptomen.
2. Het monitoren en vergelijken van de T-cel respons na BCG therapie bij
patiënten met en zonder klinische
aanwijzingen voor complicaties, zowel qua omvang als in de tijd.
3. Bepalen van de diagnostische en voorspellende waarde van het meten van de
specifieke T-cel reactiviteit tegen PPD
voor het al dan niet ontwikkelen van BCG-therapie gerelateerde klachten.

In eerste instantie zal een pilot studie uitgevoerd worden om de toepasbaarheid
van de Elispot PPD in urine en/of BCG-spoelsel te bepalen. Voor betrouwbare
resultaten moeten er in deze materialen voldoende reactieve (BCG-specifieke)
T-cellen aanwezig zijn. Daarnaast wordt zo informatie verkregen over de mate
van celreactie op de behandeling. In aanvang zullen op deze wijze 25
patiëntenmaterialen worden getest. Bij de geïncludeerde patiënten wordt een
blaaskatheter geplaatst en de urine afgetapt. De midstream urine wordt
opgevangen voor onderzoek. Hierna wordt de lege blaas gevuld met 100 ml
fysiologisch zout en wordt de blaasinhoud een aantal keren gespoeld, waarna het
spoelvocht wordt opgevangen. Vervolgens vindt de BCG-instillatie plaats.

De tweede fase van het onderzoek zal bestaan uit het zorgvuldig analyseren van
de PPD specifieke immuunrespons in aansluiting op de BCG spoelingen bij 50
personen. De verkregen onderzoeksdata zullen gerelateerd worden aan de
gedocumenteerde klinische gegevens van het CRF. In deze fase van de studie
hopen we zicht te krijgen op de basale PPD specifieke immuunrespons tegen BCG.
Voorafgaand aan de BCG-spoelingen worden hiertoe op week 0, 1, 2, 3, 4, 5 en 6
bloed en blaasspoelsels van de patiënten geanalyseerd op de aanwezigheid van
geactiveerde PPD specifieke T-cellen. Bij de controle cystoscopie op week 12
wordt ook bloed en blaasspoelsel afgenomen. Tijdens elk bezoek komt de patiënt
met een gevulde blaas op de polikliniek van de urologie. Er wordt dan een
blaaskatheter geplaatst en de urine afgetapt. De midstream urine wordt
opgevangen voor onderzoek. Hierna wordt de lege blaas gevuld met 100 ml
fysiologisch zout en wordt de blaasinhoud een aantal keren gespoeld, waarna het
spoelvocht wordt opgevangen. Vervolgens vindt de BCG-instillatie plaats. Plasma
en urine worden ingevroren om in een later stadium eventueel interferon gamma
concentraties te kunnen bepalen.

De derde fase van de studie zal bestaan uit het specifiek analyseren van
patiënten die klachten krijgen die kunnen passen infectieuze complicaties van
de BCG-instillaties. Patiënten worden gestratificeerd op basis van tabel 1. In
principe zal de studie daarna gedurende ca. 2 jaar vervolgd worden. Om
voldoende patiënten te includeren zal de studie vervolgens overschakelen op een
multicenter studie waarbij naast patiënten uit het Diakonessenhuis ook
patiënten uit het St. Antonius ziekenhuis worden geïncludeerd. Het streven is
om ca. 20 patiënten te includeren met BCG-gerelateerde klachten.
Bij patiënten die tussentijds klachten ontwikkelen o.b.v. de hieronder vermelde
inclusie- en exclusiecriteria worden op dat moment onderzocht met behulp van
een eerste elispot PPD op bloed, blaasspoeling en/of urine. Vervolgens wordt
dit nog eens herhaald na 1, 2, 3, 4, 5, 6 en 12 weken. Op deze wijze wordt
informatie verkregen over de ontwikkeling van de immuunrespons na BCG-therapie
bij patiënten met BCG-gerelateerde complicaties. Bij patiënten met een
verdenking op een BCG-itis zal verder de normale geldende diagnostische
procedure worden gevolgd en waar nodig o.a. banale urinekweken worden ingezet.

n.v.t.