Onderzoek naar het voorspellen van het bloedingspatroon van patienten met ernstige hemofilie A

Hemofilie A is een aangeboren afwijking van de bloedstolling dat veroorzaakt
wordt door een verminderde hoeveelheid factor VIII (FVIII > 0,01 IU/ml bij
milde/matige hemofilie) of een complete afwezigheid van FVIII (FVIII < 0,01
IU/ml bij ernstige hemofilie).

Patiënten met ernstige hemofilie hebben levenslang recidiverende gewrichts- en
spierbloedingen, met blijvende invaliditeit tgv hemofilie- arthropathie en een
verkorte levensverwachting door levensbedreigende bloedingen.
Behandeling bestaat uit profylactisch behandelding met FVIII-substitutie
therapie vanaf zeer jonge leeftijd en on-demand behandeling van bloedingen.
Patiënten worden iha profylactisch behandeld met een vast behandelschema (3x
week 25-40IE/kg).

Echter, diverse studies beschrijven een heterogeniteit in het klinisch fenotype
van patiënten met ernstige hemofilie A. Ondanks dat al deze patiënten een
volledige afwezigheid van FVIII in het bloed hebben, blijkt de leeftijd van de
eerste bloeding, de bloedingfrequentie (ondanks profylaxe) en dus het
stollingsfactorverbruik, sterk te variëren.
Het doel van de profylactische behandeling is het voorkomen van
gewrichtsbloedingen en dus blijvende invaliditeit. Indien een patiënt geen
bloedingen ontwikkelt, kan dit veroorzaakt worden door adequate therapie of
door over-behandeling (bij mild fenotype). Over-behandeling is kostbaar
(ongeveer 100.000-200.000 ¤/ jaar) en het verhoogt het risico op het
ontwikkelen van remmende antistoffen tegen het toegediende FVIII, waardoor
behandeling niet meer effectief is.
Het is op dit moment dus niet mogelijk om het fenotype te voorspellen bij een
pasgeborenen met ernstige vorm van hemofilie.

Het verschil in fenotype bij patiënten met een ernstige vorm van hemofilie
wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het feit dat niet alleen het (tekort aan)
FVIII, maar het gehele stollingsysteem (met pro-coagulante factoren en remmers)
verantwoordelijk is voor het stoppen van een bloeding.
Recent zijn twee nieuwe volbloed stollingstesten (gemodificeerde
thrombine-generatie; T-TAS en total-thrombus-analyzing system) ontwikkeld die
meer inzicht geven in het volledige proces van de hemostase.

Het doel van deze studie is de resultaten van deze nieuwe diagnostische testen
te correleren aan het klinische fenotype. Indien er een correlatie gevonden
wordt, kunnen deze testen in de toekomst gebruikt worden als voorspeller voor
het fenotype en om de profylactische behandeling met stollingfactor concentraat
te individualiseren.

Het doel van deze studie is te onderzoeken of er een correlatie bestaat tussen
het klinische fenotype (gedefinieerd als de leeftijd van de eerste
gewrichtsbloeding en bloedingsscore) van patienten met ernstige hemofilie A en
de resultaten van de whole clotting assessment (ETP+T-TAS). De resultaten
zullen bijdragen aan een beter inzicht hoe het volledige stollingssysteem (met
procoagulante factoren en stollingsremmers) het klinische fenotype beinvloedt.
In de toekomst kan de uitkomst van de test mogelijk een nauwkeurige
voorspelling geven over de ernst van het fenotype en kan de profylactische
behandeling van hemofilie geindividualiseerd worden.

Retrospectieve studie van 14 patienten met ernstige hemofilie, met een zeer
mild fenotype (n=7) of een zeer ernstig fenotype (n=7).
De uitkomsten van de whole clotting assessment van beide groepen zal vergeleken
worden met het klinische fenotype.

Elke 3 tot 6 maanden worden patienten met ernstige hemofilie opgeroepen voor
poliklinische controle op het Hemofiliebehandelcentrum. Standaard wordt aan
deze patienten gevraagd ten minste 3 dagen voorafgaand aan de controle afspraak
geen FVIII-profylaxe toe te dienen, om het laagste FVIII plasma gehalte te
meten en eventuele aanwezigheid van remmers te bepalen.
Na het routine bloedonderzoek zal uit dezelfde venapunctie , extra bloed voor
dit onderzoek (3 buisjes van 5 mL) afgenomen worden.
De totale hoeveelheid afgenomen bloed zal minder dan 2,5% van het totaal
circulerend volume bedragen.

Diverse redenen maken het noodzakelijk minderjarigen te includeren in deze
studie:

Ten eerste is het, om een betrouwbare correlatie te vinden, noodzakelijk alleen
patienten te includeren die nog geen arthropathie ontwikkeld hebben, aangezien
dit het bloedingspatroon verstoort. Alleen kinderen en jongvolwassenen hebben
nog geen arthropathie ontwikkeld.

Ten tweede is het onmogelijk klinische parameters van patienten > 25 jaar op
een betrouwbare manier te verkrijgen, aangezien deze in het verleden niet
gedocumenteerd zijn.

Ten derde start intensieve profylactische behandeling al op jonge leeftijd en
pas op oudere leeftijd verminderd. Deze studie heeft als doel het
bloedingspatroon te voorspellen en daarmee de intensititeit van de behandeling
in een eerder stadium vast te stellen. Daarom is het belangrijk deze studie uit
te voeren bij jonge patienten.

Tot slot is hemofilie een zeldzame ziekte met een incidentie van 9,5 geboortes
per jaar in Nederland, waardoor het aantal hemofiliepatienten in de
leeftijdscategorie 18-25 jaar te gering is om een betrouwbare studie uit te
voeren.