Radiochemotherapie gecombineerd met panitumumab gevolgd door chirurgie bij patienten met een operabel slokdarmcarcinoom

Patienten met een operabel slokdarmcarcinoom hebben een winst in overleving als
ze voorafgaand aan de operatie behandeld worden met chemotherapie gecombineerd
met radiotherapie . Een van de manieren om het lokale effect van de
radiotharapie en chemotherapie te verbeteren is door gelijktijdige remming van
de epidermale groeifactor receptor (EGFR). De EGFR is een tyrosine kinase
receptor die een belangrijke rol speelt in cel proliferatie, anti-apoptose en
resistentie tegen chemo- en radiotherapie. Aangezien de EGFR in ongeveer
50-80% van de patienten met slokdarmkanker tot overexpressie komt, is dit
mogelijk een goede target om de gevoeligheid voor radiotherapie en
chemotherapie te verbeteren. Bovendien is uit verschillende onderzoeken
gebleken dat er een synergistisch effect bestaat tussen EGFR remming,
paclitaxel, carboplatin en radiotherapie.
Recent is er een studie verschenen waarin cetuximab werd gecombineerd met
paclitaxel, carboplatin en gelijktijdige radiotherapie bij patienten met
oesofaguskanker. De combinatie was feasible met geen toegenomen oesofagitis of
andere radiotherapie geinduceerde toxiciteit. Opvallend was dat 70% van de
patienten die werden behandeld met de combinatie een complete klinische
respons had. Bij 49 patienten (27%) die werden geopereerd was uiteindelijk
sprake van een pathologisch complete respons. Deze resultaten suggereren dat de
combinatie van EGFR remming en chemoradiatie veelbelovend en veilig is.
Aangezien er veel overeenkomsten zijn tussen cetuximab en panitumumab, waarbij
de laatste een beter veiligheidsprofiel heeft, is het interessant om onderzoek
te doen naar panitumumab, toegevoegd aan wekelijks carboplatin, paclitaxel en
radiotherapie als neaodajuvante behandeling bij patienten met een operabel
slokdarmcarcinoom.
Aangezien pathologisch complete response een duidelijke correlatie heeft met de
uitkomst, zullen we in deze studie gekozen voor pathologisch complete response
als primaire uitkomstmaat.

Een consistente bevinding in veel studies bij patienten met een operabel
slokdarmcarcinoom of een tumor van de gastro-oesofageale overgang is dat de
respons na preoperatieve behandeling, vooral de afwezigheid van resterende
ziekte in het resectiepreparaat, een goede voorspeller is voor betere ziekte
vrije overleving. Daarom willen we in onze studie de pathologische respons na
chemotherapie met carboplatin en paclitaxel, radiotherapie en panitumumab als
eerste lijns behandeling bij patienten met een operabel adeno-, plaveiselcel-
of ongedifferentieerd carcinoom van de oesofagus onderzoeken.

Dit is een fase II, niet-gerandomiseerd onderzoek. Geschikte patienten zullen
behandeld worden met panitumumab, carboplatin, paclitaxel en radioherapie,
gevolgd door operatie van de slokdarm.

Toedieningsschema panitumumab: Panitumumab wordt via een infuus toegediend in 60-minuten ± 15 minuten, voorafgaand aan de toediening van de chemotherapie in een dosering van 6 mg/kg op dag 1, 15 en 29. Als het eerste infuus goed is verdragen zullen de daaropvolgende infusen worden toegediend in 30 minuten ± 10 minuten. Chemotherapie schema: Paclitaxel 50 mg/m2 en Carboplatin AUC = 2 worden via een infuus toegediend op dag 1, 8, 15, 22 en 29. Beide middelen worden in een uur toegediend. Radiotherapie: Een totale dosis van 41.4 Gy wordt gegeven in 23 fracties van 1.8 Gy, 5 fracties per week. De radiotherapie start op de eerste dag van de eerste cyclus chemotherapie. Alle patienten worden bestraald met uitwendige bestraling, waarbij gebruik wordt gemaakt van een 3-D conformele bestralingstechniek. Chirurgie: De operatie vindt plaats binnen 6 weken na het beeindigen van de chemoradiatie en panitumumab. Tumoren die distaal van de tracheale bifurcatie zijn gelegen, maar proximaal van de gastro-oesofageale overgang, zullen transthoracaal benaderd worden. Bij distale tumoren heeft een transhiatale benadering de voorkeur. In beide gevallen zal een ruime lokale excisie plaatvinden met N1 lymfklieren, met standaard excisie van de klieren rond de truncus coeliacus. De continuiteit van de tractus digestivus zal hersteld worden met een buismaag reconstructie of een colon interponaat met een anastomose in de nek.

Voorafgaand aan de operatie zal de patient gedurende 5 weken bestraald worden.
Hieraan wordt wekelijks chemotherapie toegevoegd en 3 keer panitumumab. De
bestraling start op de dag van de eerste chemotherapietoediening. De patient
wordt dagelijks (elke werkdag) bestraald, in totaal 23 keer. De chemotherapie
bestaat uit kuren met paclitaxel en carboplatin. Deze kuren worden éénmaal per
week toegediend op het behandelcentrum van de polikliniek Interne Oncologie.
Het toedienen van de chemotherapie zal ongeveer 4 uur duren en gebeurt via een
infuus, in totaal 5 kuren. Op dag 1, 15 en 29 wordt de panitumumab voorafgaand
aan de chemotherapie via een infuus toegediend. De eerste keer zal dit 1 uur
duren, als dit goed gaat zal de 2 daarop volgende keren panitumumab in een half
uur worden toegediend. Wekelijks wordt voorafgaande aan een nieuwe kuur het
bloed gecontroleerd en bezoekt patient de internist-oncoloog om de eventuele
bijwerkingen van de chemotherapie en panitumumab te controleren en de
behandeling zonodig bij te stellen. Ook de radiotherapeut zal de patient
tijdens de behandelingsperiode regelmatig controleren. Voorafgaand aan de
bestraling zal een CT-scan van de borstkas worden gemaakt. Het te bestralen
gebied wordt op de huid afgetekend met een viltstift. De bestraling is
dagelijks (5x per week) en duurt een paar minuten.