Multi centrum, gerandomiseerd, dubbel blinde, placebo gecontroleerde studie om de effectiviteit en de veiligheid te evalueren van 2 doseringen van RO4905417 (R1512), toegediend aan patienten met non ST-elevatie Myocard Infarct (Non-STEMI) die Pertucane Coronaire Interventie ondergaan.

Hart-en vaatziekten (HVZ) zijn de belangrijkste doodsoorzaken volgens de
American Heart Association's 2010 Heart Disease and Stroke Statistics en
coronaire hartziekte (CAD) is de meest voorkomende vorm van HVZ. Als CAD
progressie vertoont, er sprake is van vernauwing en obstructie van het lumen
van de coronaire bloedvaten, wordt de stroom van zuurstofrijk bloed naar de
hartspier beperkt. Verstoppingen van de slagaders naar het hart kunnen leiden
tot angina pectoris en uiteindelijk myocardinfarct. De twee primaire
interventies voor patiënten met meervatslijden zijn coronaire bypass graft
(CABG) en percutane coronaire interventie (PCI).
Percutane coronaire interventie is uitgegroeid tot een standaard
re-vascularisatie procedure voor patiënten met coronair vaatlijden. Sinds de
introductie in de kliniek in 1977, hebben er duidelijke technologische
vooruitgangen plaatsgevonden. PCI is een veilige procedure die wordt gebruikt
om steeds complexere letsels te behandelen bij patiënten met zowel stabiele en
instabiele coronaire hartziekte. Toch komt peri procedurele myocard schade
voor bij 4% tot 50% van de patiënten en belangrijker nog, kunnen zelfs
optreden na PCI-procedures die schijnbaar zonder issues hebben plaats gevonden.
PCI kan leiden tot myocardinfarct, of een noodzakelijke dringende herhaling
van re-vascularisatie, of zelfs de dood.
De pathofysiologie van de post-PCI myocard schade is multifactorieel, maar een
ontsteking lijkt een centrale rol te spelen. Hyperplasie van de arteriële
intima op de plek van de interventie blijft een van de belangrijkste oorzaken
van het late falen van PCI. Schade aan de vaatwand tijdens interventie leidt
tot activatie van leukocyten, endotheelcellen en gladde spiercellen.
Belangrijker nog, ontstekings-en cellulaire veranderingen na PCI blijven niet
beperkt tot de gewonde arteriële intima en de proximale adventitia, maar zijn
ook aanwezig in perivasculair weefsel op enkele millimeters afstand van de
vaatwand. Tijdens angioplastiek van varkenskransslagaders, zijn neutrofielen
en macrofagen ontdekt tot ver in het myocard. Adhesiemoleculen zoals
P-selectine, VCAM-1 en E-selectine worden tot expressie gebracht door de
endotheliale cellen van de microvaten van het myocard. Deze dierlijke studies
komen overeen met klinische observaties dat geactiveerde neutrofielen aanwezig
zijn in de coronaire sinus na PCI. Het vrijkomen van proteolytische enzymen en
het genereren van reactieve zuurstof radicalen door deze geactiveerde
neutrofielen kunnen op hun beurt endotheliale schade verergeren tijdens PCI
veroorzaken. Concentraties van diverse inflammatoire markers waaronder tumor
necrosis-factor alpha, C-reactief proteïne, en IL-6 zijn verhoogd als reactie
op PCI . PCI is ook in verband gebracht met bloedplaatjesactivatie zoals wordt
aangetoond door verhoogde oplosbaar P-selectine (sP-selectine) concentraties.
Opgesomd, suggereren deze data dat PCI een uitgebreide ontstekingsreactie en
proliferatieve respons in het vaatstelsel stimuleert die uiteindelijk kan
leiden tot schade aan het myocard en / of later restenose. Restenose blijft nog
steeds een grote beperking van de klinische bruikbaarheid van de PCI. Ondanks
de primaire slaagkans van 90%, is de incidentie van chronische restenose na
PCI 40% binnen 6 maanden. Migratie van leukocyten door het endotheel,
bloedplaatjes aggregatie en thrombusvorming lijken belangrijke redenen te zijn
voor de restenose na PCI. Heider et al.. merkte op dat patiënten die restenose
ontwikkelden na PCI binnen zes maanden, significant hogere concentraties van de
adhesiemoleculen P-selectine, E-selectine, en VCAM-1 hadden tot 30 dagen na de
PCI in vergelijking met patiënten die geen restenose ontwikkelden.
P-selectine, een cel adhesie molecuul tot expressie gebracht op geactiveerde
endotheelcellen en bloedplaatjes, speelt een cruciale rol in de leukocyten
tethering en rollen op de vaatwand en de daaropvolgende diapedese. Na
activering van endotheelcellen, kan P-selectine snel getransloceerd worden van
Weibel-Palade lichamen naar het membraanoppervlak om te bemiddelen in het
rollen van de leukocyten door interactie met gesialyleerde, gefucosyleerde
liganden zoals P-selectine glycoproteïne ligand 1 (PSGL-1). Wanneer tot
expressie gebracht op het endotheliale oppervlak, heeft P-selectine invloed op
hemostase en trombose. P-selectine bevordert ook het rollen bloedplaatjes en
hechting aan gestimuleerd vaatwanden, ondersteunt leukocyten rekrutering voor
trombi en verbetert fibrine vorming. Bovendien, induceert P-selectine de
vorming van procoagulation microdeeltjes en bemiddelt bij micropartikel
aanwerving bij thrombi, dat trombus groei en stabilisatie bevordert. Het vat
komt in een pro-inflammatoire, hypercoagulatie stand terecht , die bijdraagt
aan de laesie groei en instabiliteit. Op geactiveerde bloedplaatjes,
faciliteert P-selectine de hechting van monocyten aan beschadigd endotheel of
sub-endotheliale matrix.
Recente studies in apolipoproteïne E-deficiënte muizen suggereerden dat
tijdelijke remming van P-selectine met ofwel anti-P-selectine antilichamen of
anti-PSGL-1-antilichamen, significant de macrofaagsamenstelling van de
atherosclerotische plaque en neo intimavorming na slagaderlijke verwonding
vermindert. Deze resultaten geven aan dat remming van P-selectine schade aan de
vaatwand kan verminderen in een atherosclerose diermodel en mogelijk ook
myocardiaal letsel na PCI kan verminderen.

Primair eindpunt:
Het primaire eindpunt van dit onderzoek is om bij patiënten die PCI
ondergaan, vanaf aanvang de verandering in de cardiale necrose biomarker
troponine-I te evalueren, 16 uur en 24 uur (of het tijdstip van ontslag,
afhankelijk van wat eerder plaats vindt) na de PCI in de RO4905417 behandelde
groepen vergeleken met de placebo groep.

Secundaire eindpunten: De secundaire eindpunten van deze studie bij patiënten
die PCI ondergaan zijn:
• Verandering van de uitgangswaarde in troponine-I na 8 uur
• Piek en AUC voor troponine-I, 24 uur na PCI in actieve RO4905417
behandelgroepen in vergelijking met placebo
• Verandering van de uitgangswaarde van de CK-MB op 8, 16 en 24 uur ten
opzichte van placebo
• Verandering van de uitgangswaarde in GDF-15 op 120 dagen in actieve
RO4905417 behandelgroepen in vergelijking met placebo
• Verandering van de uitgangswaarde van nier-biomarker cystatine C na 24 uur
en 30 dagen in in actieve RO4905417 behandelgroepen in vergelijking met
placebo

Drie armige, multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde, vergelijkende studie 5 mg / kg dosis en 20 mg / kg
dosis van RO4905417 ten opzichte van een placebo.
Patiënten zullen worden gerandomiseerd om ofwel te ontvangen:
-Placebo toegediend als tenminste 1 uur durend infuus voorafgaand aan de PCI
-5 Mg / kg toegediend als RO4905417 tenminste 1 uur durend infuus voorafgaand
aan de PCI
20 mg / kg toegediend als RO4905417 tenminste 1 uur durend infuus voorafgaand
aan de PCI

De infusie moet ten minste een uur en niet meer dan 24 uur voor de geplande
PCI-procedure plaatsvinden. De patiënten zullen worden beoordeeld op acht uur
na de PCI, 16 uur post-PCI, en 24 uur post-PCI (of het tijdstip van ontslag,
indien dit eerder is). Baseline komt overeen met handelingen en bloedafname
uitgevoerd vóór het infuus (voor de procedure). De patiënten hebben een
veiligheids bezoek na 30 en 120 dagen na de infusie. Patiënten die een infuus
hebben gekregen, maar geen geplande PCI-procedure hebben gehad, zullen worden
gevolgd voor beoordeling van de veiligheid alleen.

Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek zullen worden behandeld met RO4905417 volgens het schema, beschreven op pagina 8 en 9 in het protocol.

Risico's in andere studies:

RO4905417 wordt goed verdragen tot de hoogste dosis toegediend (20 mg / kg) en
voor maximaal drie maanden behandeling (eens per maand toediening), zowel bij
gezonde vrijwilligers als PAD patiënten.

Acht ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) zijn gemeld in fase I studies:
rhabdomyolyse (mogelijk gerelateerd aan onderzoeksmedicatie) in gezonde
proefpersonen die werden behandeld met 0,1 mg / kg, hypofarynxcarcinoom (los
van de studie medicijnen) in een PAD patiënt behandeld met 3 mg / kg, acute
hepatitis B leidend tot de dood (geen verband met het onderzoek naar medicatie)
in een PAD patiënt behandeld met 0,3 mg / kg en vijf SAE's bij patiënten
behandeld met placebo, waaronder vier cardiovasculaire bijwerkingen (transient
ischaemic attack, acuut myocardinfarct, angina pectoris en claudicatio
intermittens) en een trombocytopenie

De meeste andere bijwerkingen (AE's) waren mild / matig qua intensiteit en
zonder gevolgen. De meest frequent gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en de
infectie van de bovenste luchtwegen bij gezonde vrijwilligers, diarree,
hypoesthesie en vermoeidheid bij PAD patiënten. Het geheel genomen, waren het
patroon en de aard van bijwerkingen vergelijkbaar in de placebo en de actieve
behandelde groepen.

Er zijn geen klinisch significante of de dosis-gerelateerde afwijkingen
gerapporteerd over ECG en de vitale functies. Geen dosis-gerelateerde
afwijkingen werden gerapporteerd van de laboratorium parameters.

Verhoogde CPK-waarden waren de meest gemelde laboratoriumafwijking, maar zonder
relatie met de dosering.
Stollingstijdtijd en de aggregatie van bloedplaatjes werden niet beïnvloed door
behandeling met RO4905417, bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met PAD
die met aspirine of clopidogrel werden behandeld.

Risico's van onderzoeksprocedures:

De onderzoeksprocedures kunnen ook risico's met zich meebrengen en ongemak
veroorzaken. Er bestaat een kans op lichte pijn of blauwe plek bij
bloedafnames. Sommige mensen vallen flauw bij een bloedafname. Zie ook voor een
overzicht van alle studiehandelingen pagina 8 en 9 van het protocol of de
antwoorden op vraag E4, E6 en E9 in dit formulier.