Genen en genfunctie in bicuspide aortakleppen

In de algemene populatie komt een bicuspide aortaklep frequent voor (0.5-0.8%)
en uit studie is gebleken dat dit ook een erfelijke aandoening kan zijn. Tot op
heden heb 2 studies al mutaties in het NOTCH gen (dat belangrijk is voor een
proces genaamd epitheliale-mesenchymale transformatie (EMT), dat essentieel is
voor klepformatie) gevonden bij patienten met zo*n bicuspide aortaklep. In
dierstudies zijn reeds veel genen bekend die belangrijk zijn voor EMT en dus
voor de klepvorming, maar tot op heden zijn deze genen niet onderzocht in de
mens.
Bicuspide kleppen hebben een hoger risico op stenosering van de klep dan een
tricuspide klep. Ook hebben deze patiënten een verhoogd risico op
levensbedreigende gebeurtenissen, zoals aortadissectie en plotse hartdood.
Vroege identificatie van patiënten met zo*n klep is daarom noodzakelijk.

Het primaire doel van dit onderzoek is het identificeren van mutaties die
belangrijk zijn voor het ontwikkelen van een bicuspide aortaklep. Met als
aanvulling op het primaire doel, het secundaire doel van deze studie is het
karakteriseren van het effect van de gevonden mutaties op eiwitfunctie door
functionale analyse.

Deze studie zal een multicenter observationele cross-sectionele studie worden.
Patienten die gepland zijn voor een aortaklepvervangende operatie in het kader
van ernstige aortaklepstenose zullen benaderd worden voor deze studie. 20 Ml
bloed zal worden afgenomen voor DNA extractie.
Pre-operatief ondergaan de patiënten een CT-scan van het hart ter bepaling van
de diameter van de aorta ascendens en ter bepaling van de functionaliteit van
de aortaklep en het aantal klepbladen.
Tijdens de klepoperatie, wordt de aortaklep gefotografeerd en verwijderd,
waarbij de chirurg de klepbladen zal inspecteren. Tevens zal de chirurg
beoordelen of er sprake is van aortadilatatie of andere aortale pathologie
(zoals coarctatie). Vervolgens wordt de aortaklep zo snel mogelijk naar de
afdeling pathologie getransporteerd waar de klep door de patholoog wordt
gefotografeerd en bestudeerd. Vervolgens wordt een deel van de klep snel
ingevroren en het andere in formalyne gefixeerd. Zowel het bevroren als
gefixeerde weefsel zal worden opgeslagen in een weefselbank voor verdure
analyse. DNA wordt gesequenced. Polymerase Chain Reaction (PCR) wordt gebruikt
voor de kandidaatgenen waar we in geinteresseerd zijn. Vervolgens zal naar de
aard van het effect van elke geidentificeerde mutatie worden gekeken middels
functionele analyse.

Het risico van deelname voor de patiënt aan deze studie is gestegen door het
toevoegen van pre-operatieve CT aan het protocol. Echter, het maatschappelijk
belang hiervan is zeer groot, aangezien de uitkomsten in de toekomst kunnen
helpen bij het vroegtijdig identificeren en behandelen van bicuspide
aortaklepstenose. De patient hoeft verder alleen toestemming te geven dat 20 ml
bloed extra wordt afgenomen en dat zijn aortaklep zal worden opgeslagen in een
weefselbank, in plaats van dat deze klep wordt vernietigd.